코발라민 C 결핍증

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 코발라민 C 결핍증(cblC)은 MMACHC 유전자 돌연변이로 인한 세포 내 비타민 B12 대사 이상 질환으로, 전체 cbl 대사 이상의 약 80%를 차지하는 가장 흔한 유형입니다.
• 조기 발병형(생후 1년 이내)은 유아기부터 황반병증 및 망막 변성이 발생하여 10대에 법적 실명에 이르는 경우가 많습니다.
• 지연 발병형(1세 이후)은 신경 증상이 주를 이루며 안저 소견은 비교적 경미한 경우가 많습니다.
• 혈장 호모시스테인(Hcy)의 현저한 상승과 소변 메틸말론산(MMA) 상승이 진단의 핵심입니다.
• 혈청 비타민 B12가 정상이더라도 cblC를 배제할 수 없다는 점이 진단의 함정입니다.
• 치료의 주축은 히드록시코발라민(OH-Cbl)의 비경구 투여와 베타인의 경구 투여 조합입니다.
• 조기 발병형의 시력 예후는 좋지 않은 경우가 많고, 지연 발병형은 치료 반응이 비교적 양호합니다.

1. 코발라민 C 결핍증이란?

코발라민 C 결핍증(cblC형)은 세포 내 비타민 B12(코발라민) 대사의 선천성 대사 오류입니다. 공식 명칭은 메틸말론산뇨증 및 호모시스틴뇨증 cblC형(OMIM #277400)입니다. 전체 cbl 대사 이상의 약 80%를 차지하는 가장 흔한 유형입니다.

유전 양식은 상염색체 열성입니다. 원인은 MMACHC 유전자(1p34.2)의 돌연변이입니다. MMACHC 단백질은 세포 내 코발라민 대사의 초기 단계를 담당하며, 기능 상실로 인해 아데노실코발라민(AdoCbl)과 메틸코발라민(MeCbl)의 합성이 모두 손상됩니다.

추정 발생률은 1:100,000 ~ 1:200,000으로 알려져 있지만 ^{3, 4)}, 중국 산둥성 조사에서는 1:3,920으로 높은 빈도가 보고되었습니다. 미국에서는 2000년대 초반부터 신생아 선별검사(NBS) 대상이 되었습니다 ⁴⁾.

발병 연령에 따라 조기 발병형(생후 1년 이내, 전체의 86~88%)과 지연 발병형(1세 이후)으로 크게 나뉩니다. 지연 발병형은 160예 이상, 성인 발병(18세 이상)은 30예 이상 보고되었습니다 ³⁾.

Q 신생아 선별검사로 코발라민 C 결핍증을 발견할 수 있습니까?

A

혈중 C3 프로피오닐카르니틴 상승을 지표로 한 NBS를 통해 조기 발견이 가능합니다. 그러나 지연 발병형이나 경증형에서는 NBS를 통과하는 경우가 있어 ⁴⁾, 선별검사가 정상이더라도 임상적으로 의심되는 경우 혈장 Hcy 및 소변 MMA 추가 검사가 필요합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

발병 연령에 따라 임상 양상이 크게 다릅니다.

조기 발병형 안구 증상:

• 안진: 가장 일찍 나타나는 안구 징후. 환자의 약 70~76%에서 관찰됩니다.
• 시력 저하: 유아기부터 진행되며, 적절한 치료를 해도 10대에 법적 실명에 이르는 경우가 많습니다.
• 사시: 안진과 함께 나타나는 경우가 많습니다.

지발형 주요 증상(안외):

• 하지 무력감 및 저림: 척수 후삭 장애로 인한 증상⁴⁾.
• 보행 장애 및 정신 증상: 성인 발병 사례에서 보고됨^{3, 4)}.

임상 소견

조기 발병형과 지발형은 안저 소견이 크게 다릅니다.

조기 발병형

황반병증: 가장 특징적인 소견. 생후 35일부터 나타날 수 있습니다.

황소눈 모양 황반병증: 중심부 맥락망막 위축과 색소 고리를 보이는 특징적인 패턴입니다.

망막색소변성 유사 변화: 광범위한 망막 변성이 발생합니다.

시신경 위축: 진행된 사례에서 관찰됩니다.

안저 형광조영(FAF) : 중심와 저자발광, 경계부 과자발광 패턴.

지연형

안저 정상인 경우가 많음 : 심각한 안소견을 보이지 않는 경우가 많음 ^{3, 4)}.

척수 MRI 소견 : 후삭의 고신호 병변이 특징적 ⁴⁾.

뇌 MRI 백질 병변 : 일부 지연형에서 관찰됨 ³⁾.

고혈압성 망막병증 : 신장 합병증(혈전성 미세혈관병증)을 동반한 중증 환자에서 발생 가능 ²⁾.

전신 합병증으로 대사성 산증, 근긴장저하, 소두증, 심근병증(50%) ¹⁾, 신혈전성 미세혈관병증(TMA) ²⁾이 알려져 있음.

Q 지연형에서도 안합병증이 발생할 수 있나요?

A

지연형에서는 조기발현형과 같은 심각한 황반병증·망막변성은 드물고, 안저 정상인 경우가 많음 ^{3, 4)}. 그러나 신장 합병증을 동반한 중증 환자에서는 고혈압성 망막병증이 나타날 수 있음 ²⁾. 신경 증상은 치료 반응이 좋은 경우가 많지만, 시기능 장애가 잔존한 예도 보고됨 ³⁾.

3. 원인 및 위험 요인

코발라민 C 결핍증은 MMACHC 유전자의 돌연변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환입니다. 80개 이상의 돌연변이가 보고되었으며, 돌연변이 유형에 따라 표현형이 크게 다릅니다.

주요 돌연변이의 빈도와 해당 표현형은 아래와 같습니다.

돌연변이	빈도/계통	주요 표현형
c.271dupA	40~61%·유럽계	조기 발병·가장 중증
c.394C>T	약 20%	후기 발현형
c.609G>A	48~55%·동아시아계	영아기~소아기

기타 주요 변이로는:

• c.331C>T: 프렌치 캐나다인에서 5~9%¹⁾.
• c.566G>A: 후기 발현형과 관련³⁾.
• c.484G>T: 영아기 다기관 장애와 관련²⁾.
• c.271dupA + c.449T>A (복합 헤테로): 후기 발현형을 보인 예가 보고됨⁴⁾.

또한, PRDX1 유전자 변이로 인한 MMACHC의 후성유전적 침묵이 원인이 되는 ‘epi-cblC’도 존재하며, 이차성 cblC 유사 병태를 유발합니다.

유전질환으로서의 주의사항

코발라민 C 결핍증은 상염색체 열성 유전 질환입니다. 환자의 형제자매는 동일한 돌연변이를 보유할 수 있습니다. 가족 선별검사를 통해 무증상 보인자 및 환자를 조기에 발견할 수 있으므로 유전 전문의와의 상담을 권장합니다.

4. 진단 및 검사 방법

코발라민 C 결핍증 이미지

Solmaz Abdolrahimzadeh; Chiara Ciancimino; Flaminia Grassi; Edoardo Sordi; Serena Fragiotta; Gianluca Scuderi. Near-Infrared Reflectance Imaging in Retinal Diseases Affecting Young Patients. J Ophthalmol. 2021 Jul 31; 2021:5581851. Figure 4. PMCID: PMC8349282. License: CC BY.

오른쪽 및 왼쪽 눈의 안저 컬러 사진과 스펙트럼 영역 광간섭단층촬영(SDOCT)의 합성. (a) 오른쪽 안저 이미지는 시신경 유두의 함몰과 창백, 맥락막 문양 소실, 미만성 맥락막 혈관종, 중심와 부위의 저-과다 색소 침착과 중심와 반사 소실(원), 그리고 작은 흰색 점 모양의 ‘미세드루젠 유사’ 변화(화살표)를 보여줍니다. (b) 오른쪽 눈의 근적외선 반사(NIR)는 안저검사에서 관찰된 후극부의 작은 흰색 점 모양 ‘미세드루젠 유사’ 변화에 해당하는 저반사 고리로 둘러싸인 여러 개의 고반사 점을 보여줍니다. 고반사 점에 대한 B-스캔 단면 SDOCT 스캔(c)은 망막색소상피(RPE)-광수용체층의 국소적 변화를 보여줍니다

선별검사

• 신생아 선별검사(NBS): 탠덤 질량분석법을 통한 C3 프로피오닐카르니틴 상승이 지표입니다. 그러나 경증형 및 지연형은 놓칠 수 있습니다⁴⁾.

혈액 및 소변 검사

대사 이상을 나타내는 검사 소견이 진단의 중심이 됩니다.

검사 항목	전형적 소견	의의
혈장 Hcy	현저히 상승	선별검사
요중 MMA	상승	대사 차단 확인
유전자 검사	MMACHC 돌연변이	확진

보고된 구체적 수치: 혈장 Hcy 101.51700.5 µmol/L^{2, 3)}, 요중 MMA 85802 mmol/mol^{3, 4)}. 지발형에서는 혈청 비타민 B12가 정상 범위인 경우가 많다 (448~625 pg/mL)^{3, 4)}.

진단의 함정

혈청 비타민 B12가 정상이어도 cblC를 배제할 수 없다. 지발형에서는 B12 정상, Hcy 상승, MMA 상승 패턴을 보이므로^{3, 4)}, B12 영양 결핍과의 감별을 위해 Hcy와 MMA의 동시 측정이 필수적이다.

확진

• 유전자 검사: NGS 또는 직접 시퀀싱을 통한 MMACHC 돌연변이 확인^{2, 3)}.
• 배양 섬유아세포 기능 분석: MeCbl 및 AdoCbl 생성 감소 확인³⁾.

영상 검사

• 뇌 MRI: 백질 병변³⁾ 및 후삭 고신호 병변⁴⁾ 확인.
• 안저 검사 및 안저 자가형광: 황반병증 패턴 평가.

감별 진단

식이성 B12 결핍, 악성 빈혈, 기타 cbl 대사 이상(cblD, cblF 등) 및 MTHFR 결핍증과의 감별이 중요합니다^{3, 4)}. Hcy 상승과 MMA 상승의 조합은 cblC에 특징적이며, Hcy 상승만 있고(MMA 정상)는 MTHFR 결핍 등을 시사합니다.

Q 혈청 비타민 B12가 정상인데도 cblC의 가능성이 있습니까?

A

있습니다. 지발형 cblC에서는 혈청 B12가 정상 범위에 있는 경우가 많으며^{3, 4)}, B12 정상만으로 배제해서는 안 됩니다. 신경 증상이나 정신 증상이 있는 젊은 환자에서는 혈장 Hcy와 MMA를 반드시 측정하고, 상승되어 있으면 유전자 검사로 MMACHC를 분석해야 합니다.

5. 표준 치료법

치료의 주축은 히드록시코발라민(OH-Cbl)의 비경구 투여이며, 베타인, 폴린산, L-카르니틴을 병용하는 다제 병용 요법이 시행됩니다.

히드록시코발라민(OH-Cbl)

비경구 투여가 기본입니다. 투여량 기준: 1 mg/일 또는 0.3 mg/kg/일 근육 주사(IM) ⁴⁾. 보고된 투여량:

Ailliet 등(2022)은 지발형 성인 환자에서 25 mg/일 피하 주사(SC)를 시행하여 신경 증상의 개선을 얻었습니다³⁾. Goyne 등(2023)의 증례에서는 5 mg/일 IM으로 시작했습니다⁴⁾. Hjalmarsson 등(2024)의 중증 심부전 합병 증례에서는 30 mg/일 정맥 투여(IV)가 이루어졌습니다¹⁾.

베타인

호모시스테인의 메티오닌으로의 재메틸화를 촉진합니다. 투여량 기준: 250 mg/kg/일을 3회 분할⁴⁾. 보고된 투여량: 100 mg/kg/일²⁾, 1 g×3회⁴⁾, 2~3 g×3회¹⁾.

보조 약제

• 폴린산(류코보린) : 15~20 mg/일¹⁾.
• L-카르니틴 : 2 g×2회¹⁾, 660 mg×3회⁴⁾.

치료 목표와 효과

치료 목표는 MMA와 Hcy를 낮추고 대사 지표를 정상화하는 것입니다. 적절한 치료를 통해 Hcy가 현저히 감소합니다:

Akar 등(2024)의 신장 TMA를 동반한 중증 사례에서는 치료 시작 후 Hcy가 1,700.5에서 4.6 µmol/L로 정상화되었습니다²⁾. Hjalmarsson 등(2024)의 심근병증 동반 사례에서는 MMA가 97에서 8.1 mmol/mol, Hcy가 91에서 31.8 µmol/L로 개선되었습니다¹⁾.

후발형은 치료 반응이 비교적 좋지만⁴⁾, 시기능 회복은 제한적일 수 있습니다³⁾. 조기 발현형은 적절한 치료에도 불구하고 10대에 법적 실명에 이르는 경우가 많습니다.

장기별 추가 치료

• 심장: 베타차단제 등을 이용한 심부전 치료. 중증 사례에서는 LVAD(좌심실 보조 장치) 또는 심장 이식이 고려될 수 있습니다¹⁾.
• 신장: ACE 억제제 또는 ARB를 통한 신장 보호²⁾.

치료 시 주의사항

• 아산화질소(웃음가스)는 비타민 B12를 비가역적으로 산화시키므로 cblC 환자에게 사용이 금기입니다⁴⁾. 치과 또는 마취 시술 시 반드시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 과도한 단백질 제한은 메티오닌 감소를 초래하므로 피해야 합니다⁴⁾.
• 조기 발현형의 시기능 예후는 치료에도 불구하고 불량한 경우가 많으므로, 시각 재활 및 지원 교육의 조기 도입이 중요합니다.

Q 치료로 안구 증상이 호전됩니까?

A

조기 발현형에서는 대사 지표가 개선되어도 황반병증 및 망막 변성의 시기능 예후가 불량한 경우가 많으며, 10대에 법적 실명에 이르는 사례가 보고되었습니다. 후발형에서는 신경 증상에 대한 치료 반응이 비교적 좋지만, 잔존 시기능 장애는 제한적으로만 회복됩니다³⁾. 조기 진단 및 조기 치료 시작이 최상의 예후를 가져올 수 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

MMACHC 단백질은 리소좀에서 코발라민-합토코린(R) 복합체와 결합하여 코발라민에서 R기를 절단하고 세포 내에서 이용 가능한 공통 코발라민 중간체를 생성합니다. 이 중간체는 이후 두 가지 경로로 분기됩니다.

• 미토콘드리아 경로: AdoCbl을 합성하며, 메틸말로닐-CoA 뮤타제의 보조 효소로 기능합니다.
• 세포질 경로: MeCbl을 합성하고 메티오닌 합성효소의 보조효소로 기능합니다.

MMACHC 기능 상실로 두 경로 모두 손상되면:

• MMA 축적: AdoCbl 결핍 → 메틸말로닐-CoA 뮤타제 활성 감소 → MMA 축적 → 신경독성 (대사성 뇌졸중)
• Hcy 축적: MeCbl 결핍 → 메티오닌 합성효소 활성 감소 → Hcy 축적 → 혈관 손상, 혈전증²⁾, 신장 TMA²⁾
• 메티오닌 감소: Hcy의 메티오닌 전환 장애 → S-아데노실메티오닌(SAM) 감소 → 메틸화 장애 → 시신경 위축

안구 조직에 미치는 영향으로는 메티오닌 감소로 인한 글루타티온(GSH) 합성 장애가 망막색소상피(RPE)의 산화 스트레스 방어를 저하시켜 황반변성의 원인이 되는 것으로 생각됩니다. 고Hcy에 의한 혈관내피 손상이 망막 및 맥락막 순환을 손상시키는 기전도 추정됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

중증 심부전을 동반한 cblC에 대한 LVAD 및 심장 이식

Hjalmarssон 등(2024)은 심근병증을 동반한 cblC 환자에서 LVAD(좌심실 보조 장치) 이식 후 심장 이식을 시행한 세계 최초의 증례를 보고했습니다¹⁾. 고용량 OH-Cbl(30 mg/일 IV), 베타인, 폴린산, L-카르니틴의 대사 치료와 병용하여 대사 지표 개선(MMA 97→8.1, Hcy 91→31.8)과 함께 좋은 결과를 얻었습니다.

심장 이식 후에도 cblC에 대한 대사 치료의 지속이 필수적임이 나타났습니다¹⁾.

신생아 선별검사의 한계와 지발형 진단 개선

지발형 및 경증형에서는 신생아 선별검사에서 놓치는 경우가 있음이 보고되었으며⁴⁾, 신경 증상 또는 정신 증상을 보이는 젊은 성인에서 B12가 정상이더라도 Hcy와 MMA를 측정하는 것의 중요성이 강조됩니다^{3, 4)}.

epi-cblC의 발견

PRDX1 유전자 돌연변이로 인한 MMACHC의 후성유전적 침묵으로 발생하는 ‘epi-cblC’가 보고되었다. 유전자 돌연변이가 없어도 cblC 유사 병태를 나타낼 수 있으므로 진단 알고리즘의 재고가 요구된다.

가족 선별검사의 중요성

Ailliet 등(2022)은 지연형 cblC의 가족 선별검사를 통해 무증상 동형접합체를 조기 발견한 경험을 보고하고, 프로밴드 진단을 계기로 한 적극적인 가족 선별검사의 의의를 강조하였다³⁾.

---

8. 참고문헌

1. Hjalmarsson C, Backelin C, Thoren A, et al. Severe heart failure in a unique case of cobalamin-C-deficiency resolved with LVAD implantation and subsequent heart transplantation. Mol Genet Metab Rep. 2024;39:101089.
2. Akar HT, Yildiz H, Ozturk Z, et al. A severe case of cobalamin c deficiency presenting with nephrotic syndrome, malignant hypertension and hemolytic anemia. BMC Nephrol. 2024;25:217.
3. Ailliet S, Vandenberghe R, Schiemsky T, et al. A case of vitamin B12 deficiency neurological syndrome in a young adult due to late-onset cobalamin C (CblC) deficiency. Biochem Med (Zagreb). 2022;32(2):020802.
4. Goyne C, Kansal L. Late-onset cobalamin C deficiency presenting with subacute combined degeneration. Neurology. 2023;100(10):486-489.