Kobalamin C eksikliği (cblC tipi), hücre içi B12 vitamini (kobalamin) metabolizmasının doğuştan gelen bir metabolik hastalığıdır. Resmi adı metilmalonik asidüri ve homosistinüri cblC tipidir (OMIM #277400). Tüm cbl metabolizma bozukluklarının yaklaşık %80’ini oluşturan en sık görülen tiptir.
Kalıtım şekli otozomal resesiftir. Nedeni MMACHC genindeki (1p34.2) mutasyondur. MMACHC proteini, hücre içi kobalamin metabolizmasının erken aşamalarından sorumludur ve işlev kaybı, hem adenosilkobalamin (AdoCbl) hem de metilkobalamin (MeCbl) sentezinin bozulmasına yol açar.
Tahmini insidans 1:100.000 ila 1:200.000 olarak bildirilmiştir3, 4), ancak Çin’in Shandong eyaletinde yapılan bir çalışmada 1:3.920 gibi yüksek bir sıklık rapor edilmiştir. ABD’de 2000’li yılların başından itibaren yenidoğan taramasının (NBS) bir parçası haline gelmiştir4).
Başlangıç yaşına göre erken başlangıçlı (yaşamın ilk yılı, tüm vakaların %86-88’i) ve geç başlangıçlı (1 yaş sonrası) olarak ikiye ayrılır. Geç başlangıçlı 160’tan fazla vaka ve erişkin başlangıçlı (18 yaş üstü) 30’dan fazla vaka bildirilmiştir3).
Kanda yüksek C3 propiyonil karnitin düzeyi göstergesi ile NBS sayesinde erken teşhis mümkündür. Bununla birlikte, geç başlangıçlı ve hafif vakalar NBS’den kaçabilir4); bu nedenle klinik şüphe durumunda tarama normal olsa bile plazma Hcy ve idrar MMA ek testleri gereklidir.
Klinik tablo, hastalığın başlangıç yaşına göre büyük ölçüde değişir.
Erken başlangıçlı tipin göz bulguları:
Geç başlangıçlı tipin ana belirtileri (göz dışı):
Erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı tiplerde fundus bulguları büyük farklılık gösterir.
Erken başlangıçlı tip
Makülopati: En karakteristik bulgu. Doğumdan sonraki 35. günden itibaren ortaya çıkabilir.
Boğa gözü makülopatisi: Santral koroid-retina atrofisi ve pigment halkası ile karakteristik patern.
Retinitis pigmentoza benzeri değişiklikler: Yaygın retina dejenerasyonu oluşur.
Optik atrofi: İlerlemiş olgularda görülür.
Fundus floresein anjiyografisi (FAF): Foveada düşük otofloresans, sınırda yüksek otofloresans paterni.
Geç başlangıçlı tip
Çoğu vakada fundus normaldir: Sıklıkla ciddi oküler bulgular görülmez3, 4).
Spinal MRG bulguları: Posterior kordda hiperintens lezyonlar karakteristiktir4).
Beyin MRG’sinde beyaz cevher lezyonları: Bazı geç başlangıçlı tiplerde görülür3).
Hipertansif retinopati: Böbrek komplikasyonu (trombotik mikroanjiyopati) olan ciddi vakalarda ortaya çıkabilir2).
Sistemik komplikasyonlar arasında metabolik asidoz, hipotoni, mikrosefali, kardiyomiyopati (%50)1) ve renal trombotik mikroanjiyopati (TMA)2) bilinmektedir.
Geç başlangıçlı tipte, erken başlangıçlı tipteki gibi ciddi makülopati ve retina dejenerasyonu nadirdir ve çoğu vakada fundus normaldir3, 4). Ancak böbrek komplikasyonu olan ciddi vakalarda hipertansif retinopati görülebilir2). Nörolojik semptomlar genellikle tedaviye iyi yanıt verir, ancak kalıcı görme bozukluğu olan vakalar da bildirilmiştir3).
Kobalamin C eksikliği, MMACHC genindeki mutasyonlara bağlı otozomal resesif bir hastalıktır. 80’den fazla mutasyon bildirilmiştir ve mutasyon tipine göre fenotipler büyük farklılık gösterir.
Başlıca mutasyonların sıklığı ve karşılık gelen fenotipler aşağıda gösterilmiştir.
| Mutasyon | Sıklık/soy | Ana fenotip |
|---|---|---|
| c.271dupA | %40-61 · Avrupa kökenli | Erken başlangıçlı · En şiddetli |
| c.394C>T | Yaklaşık %20 | Geç başlangıçlı tip |
| c.609G>A | %48-55 · Doğu Asya kökenli | Bebeklikten çocukluğa |
Diğer başlıca mutasyonlar şunlardır:
Ayrıca, PRDX1 gen mutasyonuna bağlı MMACHC’nin epigenetik susturulmasının neden olduğu “epi-cblC” de mevcuttur ve sekonder cblC benzeri bir fenotipe yol açar.
Metabolik anormalliği gösteren laboratuvar bulguları tanının merkezindedir.
| Test maddesi | Tipik bulgular | Önemi |
|---|---|---|
| Plazma Hcy | Belirgin yükseklik | Tarama |
| İdrarda MMA | Yüksek | Metabolik blokajın doğrulanması |
| Genetik test | MMACHC mutasyonu | Kesin tanı |
Bildirilen spesifik değerler: Plazma Hcy 101.5–1700.5 µmol/L2, 3), idrar MMA 85–802 mmol/mol3, 4). Geç başlangıçlı tipte serum B12 vitamini sıklıkla normal aralıktadır (448–625 pg/mL)3, 4).
Diyete bağlı B12 eksikliği, pernisiyöz anemi, diğer cbl metabolizma bozuklukları (cblD, cblF vb.) ve MTHFR eksikliğinden ayırt edilmesi önemlidir 3, 4). Yüksek Hcy ve yüksek MMA kombinasyonu cblC için karakteristiktir; yalnızca yüksek Hcy (MMA normal) MTHFR eksikliği vb. durumları düşündürür.
Evet. Geç başlangıçlı cblC’de serum B12 sıklıkla normal aralıktadır 3, 4) ve sadece B12 normal diye dışlanmamalıdır. Nörolojik veya psikiyatrik semptomları olan genç hastalarda mutlaka plazma Hcy ve MMA ölçülmeli, yüksekse genetik testle MMACHC analiz edilmelidir.
Tedavinin temeli parenteral hidroksikobalamin (OH-Cbl) uygulamasıdır ve betain, folinik asit, L-karnitin ile kombine çoklu ilaç tedavisi uygulanır.
Parenteral uygulama esastır. Yaklaşık doz: 1 mg/gün veya 0.3 mg/kg/gün intramüsküler (IM) enjeksiyon 4). Bildirilen dozlar:
Ailliet ve ark. (2022) geç başlangıçlı bir erişkin vakada 25 mg/gün subkutan (SC) enjeksiyon uygulamış ve nörolojik semptomlarda düzelme gözlemlemiştir 3). Goyne ve ark. (2023) bir vakada 5 mg/gün IM ile başlamıştır 4). Hjalmarsson ve ark. (2024) ağır kalp yetmezliği olan bir vakada 30 mg/gün intravenöz (IV) uygulama yapmıştır 1).
Homosisteinin metionine remetilasyonunu hızlandırır. Yaklaşık doz: 250 mg/kg/gün üçe bölünerek 4). Bildirilen dozlar: 100 mg/kg/gün 2), 1 g × 3 4), 2-3 g × 3 1).
Tedavi hedefi MMA ve Hcy düzeylerini düşürmek ve metabolik göstergeleri normalleştirmektir. Uygun tedavi ile Hcy’de belirgin düşüş sağlanır:
Akar ve ark. (2024) tarafından bildirilen böbrek TMA’sı olan ciddi bir vakada, tedavi başlangıcından sonra Hcy 1700,5’ten 4,6 µmol/L’ye normalize olmuştur 2). Hjalmarsson ve ark. (2024) tarafından bildirilen kardiyomiyopatili bir vakada, MMA 97’den 8,1 mmol/mol’e ve Hcy 91’den 31,8 µmol/L’ye iyileşmiştir 1).
Geç başlangıçlı tipte tedaviye yanıt nispeten iyidir 4), ancak görme fonksiyonundaki iyileşme sınırlı olabilir 3). Erken başlangıçlı tipte, uygun tedaviye rağmen birçok hasta ergenlik döneminde yasal körlüğe ulaşır.
Erken başlangıçlı tipte, metabolik göstergeler düzelse bile, makülopati ve retina dejenerasyonunun görme fonksiyonu prognozu sıklıkla kötüdür ve ergenlikte yasal körlüğe ulaşan vakalar bildirilmiştir. Geç başlangıçlı tipte nörolojik semptomlara tedavi yanıtı nispeten iyidir, ancak kalan görme bozukluğu sadece sınırlı olarak düzelir 3). Erken tanı ve erken tedavi başlangıcı en iyi prognozu sağlayabilir.
MMACHC proteini, lizozomda kobalamin-haptokorin (R) kompleksine bağlanır ve kobalaminden R grubunu ayırarak hücre içinde kullanılabilir ortak bir kobalamin ara ürünü oluşturur. Bu ara ürün daha sonra iki yola ayrılır.
MMACHC işlev kaybı nedeniyle her iki yol da bozulursa:
Göz dokusu üzerindeki etkiler açısından, metiyonin düşüklüğüne bağlı glutatyon (GSH) sentez bozukluğunun retina pigment epitelinde (RPE) oksidatif stres savunmasını azalttığı ve makula dejenerasyonuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Yüksek Hcy’ye bağlı vasküler endotel hasarının retina ve koroid dolaşımını bozduğu mekanizma da öne sürülmüştür.
Hjalmarssон ve ark. (2024), kardiyomiyopati ile komplike olan bir cblC hastasında LVAD (sol ventrikül destek cihazı) implantasyonu ve ardından kalp nakli yapılan dünyadaki ilk vakayı bildirdi1). Yüksek doz OH-Cbl (30 mg/gün IV), betain, folinik asit ve L-karnitin metabolik tedavisi ile birlikte, metabolik göstergelerde iyileşme (MMA 97→8.1, Hcy 91→31.8) ve iyi bir sonuç elde edildi.
Kalp naklinden sonra bile cblC için metabolik tedavinin devamının gerekli olduğu gösterildi1).
Geç başlangıçlı ve hafif vakaların yenidoğan taramasında (NBS) gözden kaçabileceği gösterilmiştir4) ve nörolojik ve psikiyatrik semptomları olan genç erişkinlerde B12 normal olsa bile Hcy ve MMA ölçümünün önemi vurgulanmıştır3, 4).
PRDX1 gen mutasyonuna bağlı MMACHC’nin epigenetik susturulmasıyla oluşan «epi-cblC» rapor edilmiştir. Gen mutasyonu olmasa bile cblC benzeri fenotip ortaya çıkabileceğinden, tanı algoritmasının yeniden gözden geçirilmesi gerekmektedir.
Ailliet ve ark. (2022), geç başlangıçlı cblC’de aile taraması yoluyla asemptomatik homozigotları erken teşhis etme deneyimlerini bildirmiş ve proband tanısı sonrası aktif aile taramasının önemini vurgulamıştır3).
