早发型
钴胺素C缺乏症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是钴胺素C缺乏症？
Section titled “1. 什么是钴胺素C缺乏症？”钴胺素C缺乏症（cblC型）是一种细胞内维生素B12（钴胺素）代谢的先天性代谢错误。正式名称为甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症cblC型（OMIM #277400）。它是所有cbl代谢异常中最常见的类型，约占80%。
遗传方式为常染色体隐性遗传。病因是MMACHC基因（1p34.2）的突变。MMACHC蛋白负责细胞内钴胺素代谢的早期步骤，其功能丧失会损害腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲基钴胺素（MeCbl）的合成。
估计发病率为1:100,000至1:200,000 3, 4)，但中国山东省的一项调查显示高达1:3,920。在美国，自21世纪初以来，它已被纳入新生儿筛查（NBS）4)。
根据发病年龄，大致分为早发型（出生后1年内，占所有病例的86-88%）和迟发型（1岁以后）。已报道超过160例迟发型病例，其中30例以上为成人发病（18岁及以上）3)。
Q
新生儿筛查能发现钴胺素C缺乏症吗？
A
通过以血C3丙酰肉碱升高为指标的NBS可以早期发现。然而，一些迟发型和轻症病例可能被NBS漏诊4)，因此如果临床怀疑但筛查正常，需要进一步检查血浆Hcy和尿MMA。
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”发病年龄不同，临床表现差异很大。
早发型眼部症状：
迟发型主要症状（眼外）：
- 下肢无力、麻木：脊髓后索功能障碍引起的症状4)。
- 步行障碍、精神症状：成人发病病例中有报道3, 4)。
早发型和迟发型的眼底所见差异很大。
迟发型
眼底正常者居多：常不呈现严重眼部表现 3, 4)。
脊髓MRI表现：后索高信号病变为特征性表现 4)。
脑MRI白质病变：部分迟发型可见 3)。
高血压性视网膜病变：在伴有肾脏并发症（血栓性微血管病）的重症病例中可能出现 2)。
全身并发症包括代谢性酸中毒、肌张力低下、小头畸形、心肌病（50%）1)和肾血栓性微血管病（TMA）2)。
Q
迟发型也会发生眼部并发症吗？
A
迟发型中，早发型那样的严重黄斑病变和视网膜变性罕见，眼底正常者居多 3, 4)。但伴有肾脏并发症的重症病例可能出现高血压性视网膜病变 2)。神经系统症状通常对治疗反应良好，但也有残留视功能障碍的病例报道 3)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”钴胺素C缺乏症是由MMACHC基因突变引起的常染色体隐性遗传病。已报道80多种突变，突变类型不同，表型差异很大。
主要突变的频率及对应表型如下所示。
| 突变 | 频率/谱系 | 主要表型 |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40–61%·欧洲裔 | 早发型·最严重 |
| c.394C>T | 约20% | 迟发型 |
| c.609G>A | 48–55%·东亚裔 | 婴儿至儿童 |
其他主要变异包括：
- c.331C>T：法裔加拿大人中占5–9%1)。
- c.566G>A：与迟发型相关3)。
- c.484G>T：与婴儿期多器官疾病相关2)。
- c.271dupA + c.449T>A（复合杂合）：已有迟发型病例报道4)。
此外，还存在由PRDX1基因突变导致MMACHC表观遗传沉默引起的“epi-cblC”，引发继发性cblC样病变。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Solmaz Abdolrahimzadeh; Chiara Ciancimino; Flaminia Grassi; Edoardo Sordi; Serena Fragiotta; Gianluca Scuderi. Near-Infrared Reflectance Imaging in Retinal Diseases Affecting Young Patients. J Ophthalmol. 2021 Jul 31; 2021:5581851. Figure 4. PMCID: PMC8349282. License: CC BY.
右眼和左眼的眼底彩色照片和频域光学相干断层扫描（SDOCT）的合成图。(a) 右眼底图像显示视盘凹陷和苍白，无脉络膜纹理，弥漫性脉络膜血管瘤，中心凹区域色素沉着不均，中心凹反射消失（圆圈），以及小的白色点状“微玻璃膜疣样”改变（箭头）。(b) 右眼的近红外反射（NIR）显示多个高反射点，周围有低反射环，对应于眼底镜检查观察到的后极部小白色点状“微玻璃膜疣样”改变。B扫描横断面SDOCT扫描（c）在高反射点上显示视网膜色素上皮（RPE）-光感受器层的局灶性改变
- 新生儿筛查（NBS）：串联质谱法检测C3丙酰肉碱升高为指标。但轻型和迟发型可能漏诊4)。
血液和尿液检查
Section titled “血液和尿液检查”显示代谢异常的实验室检查结果是诊断的核心。
| 检查项目 | 典型表现 | 意义 |
|---|---|---|
| 血浆Hcy | 显著升高 | 筛查 |
| 尿MMA | 升高 | 确认代谢阻断 |
| 基因检测 | MMACHC突变 | 确诊 |
报告的具体数值：血浆Hcy 101.5～1700.5 µmol/L2, 3)，尿MMA 85～802 mmol/mol3, 4)。迟发型患者血清维生素B12常在正常范围（448～625 pg/mL）3, 4)。
- 基因检测：通过NGS或直接测序鉴定MMACHC突变2, 3)。
- 培养成纤维细胞功能分析：确认MeCbl和AdoCbl生成减少3)。
- 脑MRI：显示白质病变3)和后索高信号病变4)。
- 眼底检查和眼底自发荧光：评估黄斑病变模式。
与饮食性B12缺乏、恶性贫血、其他cbl代谢异常（cblD、cblF等）以及MTHFR缺乏症的鉴别很重要3, 4)。高Hcy和高MMA的组合是cblC的特征，而仅高Hcy（MMA正常）提示MTHFR缺乏等。
Q
血清维生素B12正常时，是否可能患有cblC？
A
有可能。迟发型cblC患者的血清B12常在正常范围内3, 4)，不能仅凭B12正常就排除。对于有神经或精神症状的年轻患者，必须检测血浆Hcy和MMA，如果升高，需要进行MMACHC基因检测。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的核心是肠外给予羟钴胺（OH-Cbl），并联合使用甜菜碱、亚叶酸和左卡尼汀的多药联合疗法。
羟钴胺（OH-Cbl）
Section titled “羟钴胺（OH-Cbl）”肠外给药是标准。推荐剂量：1 mg/天或0.3 mg/kg/天肌肉注射（IM）4)。报道的剂量：
Ailliet等人（2022）对一例迟发型成人患者给予25 mg/天皮下注射（SC），神经症状得到改善3)。Goyne等人（2023）的病例起始剂量为5 mg/天IM4)。Hjalmarsson等人（2024）在一例合并严重心力衰竭的病例中使用了30 mg/天静脉注射（IV）1)。
促进同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸。推荐剂量：250 mg/kg/天，分三次服用4)。报道的剂量：100 mg/kg/天2)，1 g每日三次4)，2–3 g每日三次1)。
- 亚叶酸（甲酰四氢叶酸）：15–20 mg/天1)。
- 左卡尼汀：2 g每日两次1)，660 mg每日三次4)。
治疗目标与效果
Section titled “治疗目标与效果”治疗目标是降低MMA和Hcy，并使代谢指标正常化。适当治疗可使Hcy显著下降：
Akar等人（2024）报告的合并肾TMA的重症病例中，治疗后Hcy从1,700.5 µmol/L降至4.6 µmol/L，恢复正常2)。Hjalmarsson等人（2024）报告的合并心肌病的病例中，MMA从97降至8.1 mmol/mol，Hcy从91降至31.8 µmol/L1)。
迟发型对治疗反应相对较好4)，但视功能恢复可能有限3)。早发型即使进行适当治疗，许多患者在青少年时期也会达到法定盲。
各器官的附加治疗
Section titled “各器官的附加治疗”- 心脏：使用β受体阻滞剂等治疗心力衰竭。重症病例可考虑LVAD（左心室辅助装置）或心脏移植1)。
- 肾脏：使用ACE抑制剂或ARB进行肾脏保护2)。
Q
治疗能否改善眼部症状？
A
早发型即使代谢指标改善，黄斑病变和视网膜变性的视功能预后也常不良，有报道称许多患者在青少年时期达到法定盲。迟发型对神经症状的治疗反应相对较好，但残留的视功能障碍仅能有限恢复3)。早期诊断和早期治疗可能带来最佳预后。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”MMACHC蛋白在溶酶体中与钴胺素-结合珠蛋白（R）复合物结合，从钴胺素上切下R基团，生成可在细胞内利用的通用钴胺素中间体。该中间体随后分支为两条途径。
- 线粒体途径：合成AdoCbl，作为甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶。
- 细胞质途径：合成MeCbl，作为甲硫氨酸合酶的辅酶。
当MMACHC功能丧失导致两条途径均受损时：
- MMA蓄积：AdoCbl缺乏→甲基丙二酰辅酶A变位酶活性降低→MMA蓄积→神经毒性（代谢性卒中）
- Hcy蓄积：MeCbl缺乏→甲硫氨酸合酶活性降低→Hcy蓄积→血管损伤、血栓形成2)、肾TMA2)
- 甲硫氨酸降低：Hcy转化为甲硫氨酸障碍→S-腺苷甲硫氨酸（SAM）减少→甲基化障碍→视神经萎缩
对眼组织的影响方面，甲硫氨酸降低导致谷胱甘肽（GSH）合成障碍，降低视网膜色素上皮（RPE）的氧化应激防御能力，被认为是黄斑变性的一个原因。高Hcy引起的血管内皮损伤损害视网膜和脉络膜循环的机制也被推测。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”合并严重心力衰竭的cblC患者的LVAD和心脏移植
Section titled “合并严重心力衰竭的cblC患者的LVAD和心脏移植”Hjalmarssон等人（2024）报告了全球首例在合并心肌病的cblC患者中植入LVAD（左心室辅助装置）并随后进行心脏移植的病例1)。结合高剂量OH-Cbl（30 mg/日静脉注射）、甜菜碱、亚叶酸和左卡尼汀的代谢治疗，代谢指标改善（MMA 97→8.1，Hcy 91→31.8），并获得了良好结局。
研究表明，即使在心脏移植后，继续对cblC进行代谢治疗也是必不可少的1)。
新生儿筛查的局限性与迟发型诊断的改进
Section titled “新生儿筛查的局限性与迟发型诊断的改进”已有研究表明，部分迟发型和轻症病例在新生儿筛查中被漏诊4)，强调在出现神经或精神症状的年轻成人中，即使B12正常，也应测量Hcy和MMA的重要性3, 4)。
epi-cblC的发现
Section titled “epi-cblC的发现”已有报道因PRDX1基因突变导致MMACHC表观遗传沉默引起的“epi-cblC”。即使没有基因突变也可能呈现cblC样病态，因此需要重新考虑诊断算法。
家族筛查的重要性
Section titled “家族筛查的重要性”Ailliet等人（2022）报告了通过迟发型cblC的家族筛查早期发现无症状纯合子的经验，强调了以先证者诊断为契机的积极家族筛查的意义3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Clara Hjalmarsson, Charlotte Backelin, Anders Thoren, Niklas Bergh, Jennifer L. Sloan, Irini Manoli, Charles P. Venditti, Göran Dellgren. Severe heart failure in a unique case of cobalamin-C-deficiency resolved with LVAD implantation and subsequent heart transplantation. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2024;39:101089. doi:10.1016/j.ymgmr.2024.101089.
- Akar HT, Yıldız H, Öztürk Z, Karakaya D, Sezer A, Olgaç A. Case presentation: a severe case of cobalamin c deficiency presenting with nephrotic syndrome, malignant hypertension and hemolytic anemia. BMC nephrology. 2024;25(1):217. doi:10.1186/s12882-024-03656-1. PMID:38977946; PMCID:PMC11232354.
- Ailliet S, Vandenberghe R, Schiemsky T, et al. A case of vitamin B12 deficiency neurological syndrome in a young adult due to late-onset cobalamin C (CblC) deficiency: a diagnostic challenge. Biochem Med (Zagreb). 2022;32(2):020802. doi:10.11613/bm.2022.020802.
- Christopher Goyne, Leena Kansal. Pearls & Oy-sters: Late-Onset Cobalamin C Deficiency Presenting With Subacute Combined Degeneration. Neurology. 2023;100(10):486-489. doi:10.1212/wnl.0000000000201695.