La deficiencia de cobalamina C (tipo cblC) es un error congénito del metabolismo intracelular de la vitamina B12 (cobalamina). Su nombre formal es aciduria metilmalónica y homocistinuria tipo cblC (OMIM #277400). Es el tipo más común, representando aproximadamente el 80% de todos los trastornos del metabolismo de cbl.
El patrón de herencia es autosómico recesivo. La causa son mutaciones en el gen MMACHC (1p34.2). La proteína MMACHC es responsable de los pasos iniciales del metabolismo intracelular de la cobalamina, y su pérdida de función afecta la síntesis tanto de adenosilcobalamina (AdoCbl) como de metilcobalamina (MeCbl).
La incidencia estimada es de 1:100,000 a 1:200,000 3, 4), pero una encuesta en la provincia de Shandong, China, reportó una alta frecuencia de 1:3,920. En los Estados Unidos, se ha incluido en el cribado neonatal (NBS) desde principios de la década de 2000 4).
Según la edad de inicio, se divide ampliamente en tipo de inicio temprano (dentro del primer año de vida, 86-88% de todos los casos) y tipo de inicio tardío (después del año de edad). Se han reportado más de 160 casos de inicio tardío, incluyendo más de 30 casos de inicio en adultos (18 años o más) 3).
La detección temprana es posible mediante NBS utilizando la elevación de C3 propionilcarnitina en sangre como indicador. Sin embargo, algunos casos de inicio tardío y leves pueden pasar desapercibidos en el NBS 4), por lo que si hay sospecha clínica a pesar de un cribado normal, son necesarias pruebas adicionales de Hcy plasmática y MMA urinaria.
El cuadro clínico varía considerablemente según la edad de inicio.
Síntomas oculares de inicio temprano:
Síntomas principales del tipo de inicio tardío (extraoculares):
Los hallazgos del fondo de ojo difieren significativamente entre los tipos de inicio temprano y tardío.
Tipo de inicio temprano
Maculopatía: El hallazgo más característico. Puede aparecer desde los 35 días de vida.
Maculopatía en ojo de buey: Un patrón característico que muestra atrofia coriorretiniana central y un anillo de pigmento.
Cambios similares a retinitis pigmentosa: Se produce una degeneración retiniana extensa.
Atrofia óptica: Observada en casos avanzados.
Autofluorescencia de fondo de ojo (FAF): Hipoautofluorescencia foveal e hiperautofluorescencia en el borde.
Tipo de inicio tardío
Muchos casos tienen fondo de ojo normal: A menudo no presentan hallazgos oculares graves 3, 4).
Hallazgos en RM espinal: Lesiones hiperintensas en los cordones posteriores son características 4).
Lesiones de sustancia blanca en RM cerebral: Se observan en algunos casos de inicio tardío 3).
Retinopatía hipertensiva: Puede ocurrir en casos graves con complicaciones renales (microangiopatía trombótica) 2).
Las complicaciones sistémicas incluyen acidosis metabólica, hipotonía, microcefalia, miocardiopatía (50%) 1) y microangiopatía trombótica renal (TMA) 2).
En el tipo de inicio tardío, la maculopatía grave y la degeneración retiniana como en el tipo de inicio temprano son raras, y muchos casos tienen fondo de ojo normal 3, 4). Sin embargo, puede presentarse retinopatía hipertensiva en casos graves con complicaciones renales 2). Los síntomas neurológicos suelen responder bien al tratamiento, pero se han reportado casos con deterioro visual residual 3).
La deficiencia de cobalamina C es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen MMACHC. Se han reportado más de 80 mutaciones, y el fenotipo varía mucho según el tipo de mutación.
La frecuencia de las mutaciones principales y los fenotipos correspondientes se muestran a continuación.
| Mutación | Frecuencia/Linaje | Fenotipo principal |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40–61% en poblaciones europeas | Inicio temprano, más grave |
| c.394C>T | Aproximadamente 20% | Forma de inicio tardío |
| c.609G>A | 48–55% en poblaciones de Asia oriental | Lactancia a niñez |
Otras variantes principales incluyen:
Además, existe ‘epi-cblC’ causado por silenciamiento epigenético de MMACHC debido a mutaciones en el gen PRDX1, lo que provoca una patología secundaria similar a cblC.
Los hallazgos de laboratorio que indican anomalías metabólicas son centrales para el diagnóstico.
| Elemento de prueba | Hallazgos típicos | Significado |
|---|---|---|
| Hcy plasmática | Marcadamente elevada | Cribado |
| MMA urinario | Elevado | Confirma bloqueo metabólico |
| Prueba genética | Mutación MMACHC | Diagnóstico definitivo |
Valores específicos reportados: Hcy plasmática 101.5–1700.5 µmol/L2, 3), MMA urinario 85–802 mmol/mol3, 4). La vitamina B12 sérica suele estar en rango normal en formas de inicio tardío (448–625 pg/mL)3, 4).
Es importante diferenciar de la deficiencia dietética de B12, anemia perniciosa, otros trastornos del metabolismo de cbl (cblD, cblF, etc.) y deficiencia de MTHFR 3, 4). La combinación de Hcy elevado y MMA elevado es característica de cblC, mientras que solo Hcy elevado (MMA normal) sugiere deficiencia de MTHFR, etc.
Sí. En cblC de inicio tardío, la B12 sérica suele estar dentro del rango normal 3, 4), y no debe descartarse solo por B12 normal. En pacientes jóvenes con síntomas neurológicos o psiquiátricos, se deben medir Hcy y MMA en plasma, y si están elevados, se debe realizar un análisis genético de MMACHC.
El pilar del tratamiento es la administración parenteral de hidroxocobalamina (OH-Cbl), combinada con betaína, ácido folínico y L-carnitina en un régimen de múltiples fármacos.
La administración parenteral es estándar. Dosis recomendada: 1 mg/día o 0.3 mg/kg/día por inyección intramuscular (IM) 4). Dosis reportadas:
Ailliet et al. (2022) administraron 25 mg/día por inyección subcutánea (SC) en un caso adulto de inicio tardío, obteniendo mejoría neurológica 3). Goyne et al. (2023) iniciaron con 5 mg/día IM 4). Hjalmarsson et al. (2024) utilizaron 30 mg/día por vía intravenosa (IV) en un caso complicado con insuficiencia cardíaca grave 1).
Promueve la remetilación de homocisteína a metionina. Dosis recomendada: 250 mg/kg/día dividido en tres dosis 4). Dosis reportadas: 100 mg/kg/día 2), 1 g tres veces al día 4), 2–3 g tres veces al día 1).
Los objetivos del tratamiento son reducir la MMA y la Hcy y normalizar los parámetros metabólicos. El tratamiento adecuado produce una disminución marcada de la Hcy:
En un caso grave con TMA renal informado por Akar et al. (2024), la Hcy se normalizó de 1.700,5 a 4,6 µmol/L después de iniciar el tratamiento 2). En un caso con miocardiopatía informado por Hjalmarsson et al. (2024), la MMA mejoró de 97 a 8,1 mmol/mol y la Hcy de 91 a 31,8 µmol/L 1).
En las formas de inicio tardío, la respuesta al tratamiento es relativamente buena 4), pero la recuperación de la función visual puede ser limitada 3). En las formas de inicio temprano, incluso con el tratamiento adecuado, muchos pacientes quedan legalmente ciegos en la adolescencia.
En las formas de inicio temprano, incluso si los parámetros metabólicos mejoran, el pronóstico visual para la maculopatía y la degeneración retiniana suele ser malo, y se han informado casos que progresan a ceguera legal en la adolescencia. En las formas de inicio tardío, los síntomas neurológicos responden relativamente bien al tratamiento, pero la discapacidad visual residual mejora solo de forma limitada 3). El diagnóstico temprano y el inicio temprano del tratamiento pueden ofrecer el mejor pronóstico.
La proteína MMACHC se une al complejo cobalamina-haptocorrina (R) en los lisosomas, separando el grupo R de la cobalamina para generar un intermediario común de cobalamina que puede utilizarse intracelularmente. Este intermediario luego se ramifica en dos vías.
Cuando ambas vías se ven afectadas por la pérdida de función de MMACHC:
En cuanto a los efectos en los tejidos oculares, se cree que la alteración de la síntesis de glutatión (GSH) debido a la baja metionina reduce la defensa contra el estrés oxidativo en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), contribuyendo a la degeneración macular. También se especula que el daño endotelial vascular inducido por Hcy elevado afecta la circulación retiniana y coroidea.
Hjalmarssон et al. (2024) reportaron el primer caso mundial de implantación de LVAD (dispositivo de asistencia ventricular izquierda) seguido de trasplante cardíaco en un paciente con cblC y miocardiopatía1). Combinado con terapia metabólica que incluye OH-Cbl en dosis altas (30 mg/día IV), betaína, ácido folínico y L-carnitina, se obtuvieron resultados favorables con mejora de los marcadores metabólicos (MMA 97→8.1, Hcy 91→31.8).
Se demostró que la continuación de la terapia metabólica para cblC es esencial incluso después del trasplante cardíaco1).
Se ha demostrado que algunos casos de inicio tardío y leves pasan desapercibidos en el cribado neonatal4), destacando la importancia de medir Hcy y MMA incluso con B12 normal en adultos jóvenes que presentan síntomas neurológicos o psiquiátricos3, 4).
Se ha reportado “epi-cblC” causado por el silenciamiento epigenético de MMACHC debido a una mutación en el gen PRDX1. Dado que puede presentarse una patología similar a cblC incluso sin mutaciones genéticas, se requiere reconsiderar el algoritmo diagnóstico.
Ailliet et al. (2022) reportaron la detección temprana de homocigotos asintomáticos mediante cribado familiar para cblC de inicio tardío, enfatizando la importancia del cribado familiar activo desencadenado por el diagnóstico del probando 3).
