Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) son compuestos de molécula pequeña que actúan sobre los receptores de tirosina quinasa (RTK) para modular las vías de señalización descendentes.
En oftalmología, la investigación se centra principalmente en el control de la neovascularización retiniana a través de los receptores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Actualmente, varias formulaciones y vías de administración de TKI se encuentran en ensayos clínicos.
El interés en los TKI surge de las limitaciones de la terapia anti-VEGF existente. Los fármacos anti-VEGF (inyecciones intravítreas) para nAMD y DME son altamente efectivos para mejorar y mantener la visión y son el tratamiento de primera línea actual 2)4). Sin embargo, muchos pacientes requieren inyecciones repetidas cada mes o cada varios meses a largo plazo, lo que supone una carga de tratamiento tanto para los pacientes como para los profesionales sanitarios. Se espera que los TKI reduzcan esta carga y potencialmente proporcionen efectos complementarios a los fármacos existentes.
Debido a que los TKI son moléculas pequeñas, pueden difundirse dentro de las células e inhibir directamente el dominio intracelular de los RTK. Esta propiedad produce un perfil de acción diferente al de los productos biológicos que se dirigen a un solo ligando de VEGF. Pueden inhibir simultáneamente todas las isoformas de VEGFR, así como otros RTK involucrados en la neovascularización retiniana, como PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) y FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos).
Los fármacos anti-VEGF convencionales (biológicos) bloquean la unión del ligando VEGF a los receptores extracelulares. En cambio, los TKI son moléculas pequeñas que se difunden al interior celular e inhiben directamente el dominio tirosina cinasa intracelular del receptor. Los TKI pueden dirigirse no solo a VEGFR sino también a PDGFR y FGFR, lo que permite un control más amplio de las señales angiogénicas.
Los receptores de VEGF (VEGFR) son un tipo de receptor tirosina cinasa (RTK). La transducción de señales progresa a través de los siguientes pasos:
Estas vías median la adhesión celular, migración, transporte intracelular, metabolismo y envejecimiento, proliferación, crecimiento y supervivencia, promoviendo la angiogénesis retiniana.
Fármacos anti-VEGF convencionales
Sitio de acción: Extracelular (fuera del receptor)
Mecanismo de acción: Captura directamente los ligandos de VEGF y evita su unión al receptor
Molécula diana: Principalmente VEGF-A (algunas formulaciones también incluyen Ang-2, etc.)
Formulación: Fármaco biológico (anticuerpo o proteína de fusión). De gran peso molecular, no se difunde al interior celular
TKI
Sitio de acción: Intracelular (dentro del receptor)
Mecanismo de acción: Se difunde al interior celular como molécula pequeña e inhibe directamente el dominio tirosina quinasa
Molécula diana: Todas las isoformas de VEGFR más otros RTK como PDGFR y FGFR
Formulación: Compuesto de molécula pequeña. Puede atravesar la membrana celular
Los TKI actúan sobre un dominio diferente de VEGFR (intracelular) en comparación con los fármacos anti-VEGF convencionales, lo que podría proporcionar efectos complementarios en la reducción de la actividad del receptor. Se plantea la hipótesis de que podrían usarse en combinación con fármacos anti-VEGF o como alternativa de monoterapia en el futuro.
Los TKI son compuestos de molécula pequeña que pueden atravesar la membrana celular y difundirse al interior celular. El dominio tirosina quinasa tiene una estructura común entre VEGFR, PDGFR y FGFR, lo que permite que el mismo inhibidor actúe sobre múltiples receptores. Esta capacidad de dirigirse a múltiples dianas es una de las principales diferencias con los fármacos convencionales.
La investigación de los TKI se centra principalmente en las siguientes enfermedades.
La nAMD es una de las principales causas de discapacidad visual en Japón. El tratamiento estándar actual es la inyección intravítrea de fármacos anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab), y múltiples ensayos clínicos a gran escala (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) han demostrado mejoría visual 2). Si bien los anti-VEGF son el tratamiento de primera línea, se requieren inyecciones repetidas a largo plazo, lo que supone una barrera para la continuidad del tratamiento.
Los TKI tienen como objetivo lograr intervalos de inyección más largos (formulaciones de liberación sostenida) o reducir el número de inyecciones, e incluyen en el estudio tanto a pacientes con nAMD tratados previamente como a los no tratados.
Para el edema macular diabético, el estudio DRCR.net Protocol T demostró que aflibercept, ranibizumab y bevacizumab son efectivos 3). En particular, en casos con agudeza visual de 20/50 o peor, aflibercept mostró resultados superiores al año. La carga de las inyecciones repetidas es también un desafío en el edema macular diabético, y se espera que los TKI prolonguen la duración del tratamiento.
También se están realizando estudios en pacientes con retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) sin edema macular diabético, explorando la posibilidad de que los TKI supriman la progresión de la enfermedad retiniana.
Las principales formulaciones de TKI en curso a partir de 2026 se muestran a continuación. Cada fármaco no está aprobado por la FDA y se encuentra en fase de ensayo clínico.
| Nombre del Producto (Principio Activo) | Fase | Vía de Administración |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | Fase 3 | Intravítrea (liberación sostenida) |
| Axpaxli (axitinib) | Fase 3 | Intravítrea (liberación sostenida) |
| CLS-AX (axitinib) | Fase 2b | Supracoroideo |
| D-4517.2 (Dendranib) | Fase 2 | Subcutáneo u oral |
| GB-102 (sunitinib) | Fase 2 | Intravítreo |
| AIV007 (lenvatinib) | Fase 1 | Periocular |
| AXT107 (Gersizangitida) | Fase 1/2a | Supracoroideo |
| PAN-90806 | Fase 1/2 | Tópico (gotas oftálmicas) |
Los puntos notables de cada formulación son los siguientes.
Duravyu (vorolanib): Se une al dominio intracelular de RTK, incluidos todos los isoformas de VEGFR, PDGFR y FGFR. Pasó a fase 3 después de los resultados del ensayo DAVIO 2 (nAMD) y PAVIA (edema macular diabético) en fase 2.
Axpaxli (axitinib): Formulación de liberación sostenida que busca liberar el fármaco durante 9 a 12 meses. El ensayo HELIOS de fase 1b se realizó en NPDR sin edema macular diabético. El ensayo SOL de fase 3 está en curso para nAMD.
CLS-AX (axitinib): Administración suprachoroidal mediante una formulación en suspensión insoluble. El ensayo ODYSSEY de fase 2b lo comparó con aflibercept intravítreo para nAMD.
D-4517.2 (Dendranib): Estrategia de administración única por vía sistémica (subcutánea u oral). El ensayo TEJAS de fase 2 incluyó pacientes con nAMD y edema macular diabético.
GB-102 (sunitinib): Administración intravítrea. El ensayo ALTISSIMO (fase 2b) estudió pacientes con nAMD. Las formulaciones iniciales mostraron migración de partículas a la cámara anterior, que se redujo con cambios en la formulación.
AIV007 (lenvatinib): Suspensión en gel para liberación sostenida que permite administración periocular. Se dirige a pacientes con nAMD o edema macular diabético con respuesta previa a anti-VEGF.
AXT107 (gersizangitida): Formulación de péptido de 20 aminoácidos. El ensayo DISCOVER incluyó pacientes con nAMD.
PAN-90806: Enfoque no invasivo mediante gotas oftálmicas tópicas. Las formulaciones iniciales mostraron queratopatía punteada, que mejoró con la optimización de la formulación.
Además, se ha demostrado experimentalmente que la incorporación de TKI en nanomicelas conjugadas con L-carnitina mejora la permeabilidad transcorneal y puede suprimir la neovascularización coroidea (CNV)1).
A partir de 2026, todos los fármacos no están aprobados por la FDA y aún se encuentran en ensayos clínicos. Las formulaciones que han avanzado a fase 3 (Duravyu y Axpaxli) están relativamente cerca de la aprobación, pero se necesita más tiempo para la evaluación de los resultados de los ensayos, la revisión de aprobación y la aprobación regulatoria en cada país. El momento de disponibilidad en Japón tampoco está determinado en este momento.
La patología central de las enfermedades neovasculares de la retina radica en la ruptura de la barrera hematorretiniana (BHR). Los cambios funcionales en la BHR constituyen el mecanismo de inicio tanto de la inflamación intraocular como de las neoplasias malignas, al tiempo que ofrecen oportunidades como diana para la administración de fármacos 1).
El VEGF es un factor principal que altera la BHR, pero también puede ocurrir una alteración vascular independiente del eje VEGF 1). Esto sugiere que otras vías de señalización además del VEGF también pueden ser dianas terapéuticas, y la naturaleza multidiana de los TKI es una de las bases de su ventaja teórica.
Los principales RTK inhibidos por los TKI y sus funciones son los siguientes.
La autofosforilación del dominio tirosina cinasa intracelular de cada receptor desencadena la activación de las vías PI3K/Akt, FAK y MAPK, promoviendo la proliferación, migración y supervivencia de las células endoteliales vasculares.
MERTK (receptor tirosina cinasa Mer) se expresa en las células del EPR (epitelio pigmentario de la retina) y desempeña un papel en el mantenimiento del suministro de oxígeno y nutrientes a los fotorreceptores 1). La inhibición de MERTK puede limitar el suministro de oxígeno y nutrientes a los fotorreceptores, lo que podría provocar muerte celular y pérdida de visión 1). Al usar TKI en oftalmología, se debe prestar atención a los efectos fuera del objetivo, como la inhibición no deseada de MERTK.
Además, si bien la combinación de antagonistas de VEGF con otras dianas de citocinas puede producir efectos sinérgicos, también aumenta el riesgo de inflamación intraocular, lo que ha llevado a la suspensión de la aprobación de algunos fármacos (p. ej., abicipar) y a la restricción del uso clínico de otros (p. ej., brolucizumab) 1).
Además de la señalización de VEGF, las siguientes moléculas están siendo desarrolladas como dianas para la modificación vascular retiniana 1).
Estos enfoques son diferentes a los TKI, pero podrían considerarse combinaciones futuras en el contexto de la terapia multidiana.
Uno de los desafíos clave en el desarrollo de TKI es prolongar la duración de la acción del fármaco dentro del vítreo. Mientras que los agentes anti-VEGF convencionales requieren inyecciones regulares, las formulaciones de TKI que utilizan tecnología de liberación sostenida apuntan a una liberación del fármaco que dure de 9 a 12 meses o más. Si se logra, esto podría reducir significativamente el número de inyecciones anuales.
Debido a que los TKI son compuestos de molécula pequeña, se pueden utilizar diversas vías de administración que son difíciles para los productos biológicos.
También se está estudiando el efecto complementario de TKI en combinación con fármacos anti-VEGF convencionales. Al bloquear la señalización de VEGFR tanto extracelularmente (fármacos anti-VEGF) como intracelularmente (TKI), se espera una supresión más completa de la actividad del receptor. Además, la inhibición simultánea de PDGFR y FGFR puede proporcionar beneficios en casos resistentes a los fármacos existentes.
