Penghambat tirosin kinase (TKI) adalah senyawa molekul kecil yang bekerja pada reseptor tirosin kinase (RTK) untuk mengatur jalur sinyal downstream.
Di bidang oftalmologi, penelitian terutama ditujukan untuk mengontrol neovaskularisasi retina melalui reseptor VEGF. Saat ini, berbagai formulasi TKI dengan rute pemberian dan bentuk sediaan berbeda sedang dalam uji klinis.
Ketertarikan pada TKI muncul dari tantangan terapi anti-VEGF yang ada. Obat anti-VEGF (suntikan intravitreal) untuk nAMD dan DME menunjukkan efektivitas tinggi dalam memperbaiki dan mempertahankan ketajaman visual, dan merupakan terapi lini pertama saat ini 2)4). Namun, banyak pasien memerlukan suntikan berulang setiap bulan atau beberapa bulan dalam jangka panjang, yang menjadi beban pengobatan bagi pasien dan penyedia layanan kesehatan. TKI diharapkan dapat mengurangi beban ini dan memberikan efek komplementer dengan obat yang ada.
Karena TKI adalah senyawa molekul kecil, mereka dapat berdifusi ke dalam sel dan menghambat domain intraseluler RTK secara langsung. Sifat ini menghasilkan profil kerja yang berbeda dari produk biologis yang menargetkan ligan VEGF tunggal. Mereka dapat menghambat semua isoform VEGFR serta RTK lain yang terlibat dalam neovaskularisasi retina seperti PDGFR dan FGFR.
Obat anti-VEGF konvensional (biologis) memblokir pengikatan ligan VEGF ke reseptor ekstraseluler. Sementara itu, TKI sebagai molekul kecil berdifusi ke dalam sel dan secara langsung menghambat domain tirosin kinase intraseluler dari reseptor. TKI dapat menargetkan tidak hanya VEGFR tetapi juga PDGFR dan FGFR, sehingga berpotensi mengontrol sinyal angiogenesis yang lebih luas.
Reseptor VEGF (VEGFR) adalah jenis reseptor tirosin kinase (RTK). Transduksi sinyal berlangsung melalui langkah-langkah berikut:
Jalur-jalur ini memediasi adhesi sel, migrasi, transpor intraseluler, metabolisme dan penuaan, proliferasi, pertumbuhan, dan kelangsungan hidup, sehingga mendorong angiogenesis retina.
Obat anti-VEGF konvensional
Tempat kerja: Ekstraseluler (di luar reseptor)
Mekanisme kerja: Menangkap ligan VEGF secara langsung dan mencegah pengikatannya ke reseptor
Molekul target: Terutama VEGF-A (beberapa sediaan juga mencakup Ang-2, dll.)
Bentuk sediaan: Sediaan biologis (antibodi/protein fusi). Berat molekul besar, tidak berdifusi ke dalam sel
TKI
Tempat kerja: Intraseluler (di dalam reseptor)
Mekanisme kerja: Berdifusi ke dalam sel sebagai molekul kecil dan menghambat langsung domain tirosin kinase
Molekul target: Semua isoform VEGFR + RTK lain seperti PDGFR, FGFR
Bentuk sediaan: Senyawa molekul kecil. Dapat menembus membran sel
Karena TKI bekerja pada domain VEGFR intraseluler (di dalam sel) yang berbeda dari obat anti-VEGF konvensional, TKI berpotensi memberikan efek komplementer dalam menurunkan aktivitas reseptor. Penggunaan bersama dengan obat anti-VEGF, atau sebagai terapi pengganti tunggal di masa depan, merupakan hipotesis yang diajukan.
Karena TKI adalah senyawa molekul kecil, ia dapat menembus membran sel dan berdifusi ke dalam sel. Domain tirosin kinase memiliki struktur yang sama pada VEGFR, PDGFR, dan FGFR, sehingga inhibitor yang sama dapat bekerja pada beberapa reseptor. Sifat multi-target ini adalah salah satu perbedaan terbesar dari obat konvensional.
Penelitian TKI terutama menargetkan penyakit berikut.
nAMD adalah salah satu penyebab utama gangguan penglihatan di Jepang. Standar perawatan saat ini adalah injeksi intravitreal obat anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab), dan beberapa uji klinis besar (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) telah menunjukkan perbaikan ketajaman penglihatan 2). Meskipun obat anti-VEGF adalah terapi lini pertama, kebutuhan akan injeksi berulang jangka panjang menjadi hambatan untuk kelanjutan pengobatan.
TKI bertujuan untuk mencapai interval injeksi yang lebih panjang (sediaan lepas lambat) atau mengurangi jumlah injeksi, dan pasien nAMD yang telah diobati maupun yang belum diobati termasuk dalam uji coba.
Uji coba DRCR.net Protocol T menunjukkan bahwa ketiga obat aflibercept, ranibizumab, dan bevacizumab efektif untuk edema makula diabetik 3). Khususnya pada kasus dengan ketajaman penglihatan 20/50 atau lebih buruk, aflibercept menunjukkan hasil yang unggul pada satu tahun. Beban injeksi berulang juga menjadi tantangan serupa pada edema makula diabetik, dan TKI diharapkan dapat memperpanjang durasi pengobatan.
Uji coba juga dilakukan pada pasien dengan retinopati diabetik non-proliferatif (NPDR) tanpa edema makula diabetik, dan kemungkinan penghambatan perkembangan lesi retina oleh TKI sedang dieksplorasi.
Berikut adalah sediaan TKI utama yang sedang berlangsung pada tahun 2026. Semua obat belum disetujui FDA dan masih dalam tahap uji klinis.
| Nama Produk (Zat Aktif) | Fase | Rute Pemberian |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | Fase 3 | Intravitreal (lepas lambat) |
| Axpaxli (axitinib) | Fase 3 | Intravitreal (lepas lambat) |
| CLS-AX (aksitinib) | Fase 2b | Suprakoroidal |
| D-4517.2 (Dendranib) | Fase 2 | Subkutan atau oral |
| GB-102 (sunitinib) | Fase 2 | Intravitreal |
| AIV007 (lenvatinib) | Fase 1 | Periokular |
| AXT107 (Gersizangitide) | Fase 1/2a | Suprakoroidal |
| PAN-90806 | Fase 1/2 | Topikal (tetes mata) |
Catatan khusus untuk masing-masing sediaan adalah sebagai berikut:
Duravyu (vorolanib): Berikatan dengan domain intraseluler dari RTK termasuk semua isoform VEGFR, PDGFR, dan FGFR. Beralih ke fase 3 setelah hasil uji coba fase 2 DAVIO 2 (nAMD) dan PAVIA (edema makula diabetik).
Axpaxli (axitinib): Sediaan lepas lambat yang bertujuan melepaskan obat selama 9–12 bulan. Uji coba fase 1b HELIOS dilakukan pada NPDR tanpa edema makula diabetik. Uji coba fase 3 SOL sedang berlangsung pada nAMD.
CLS-AX (axitinib): Pemberian suprachoroidal dengan sediaan suspensi tidak larut. Dalam uji coba fase 2b ODYSSEY, dibandingkan dengan aflibercept intravitreal untuk nAMD.
D-4517.2 (dendranib): Strategi pemberian unik melalui pemberian sistemik (subkutan atau oral). Pasien nAMD dan edema makula diabetik terdaftar dalam uji coba fase 2 TEJAS.
GB-102 (sunitinib): Pemberian intravitreal. Dipelajari dalam uji coba ALTISSIMO (fase 2b) pada pasien nAMD. Sediaan awal menunjukkan migrasi partikel ke bilik anterior, yang berkurang setelah modifikasi sediaan.
AIV007 (lenvatinib): Pemberian periokular dengan pelepasan lambat menggunakan suspensi gel. Pasien sasaran adalah mereka yang memiliki riwayat respons terhadap anti-VEGF pada nAMD atau edema makula diabetik.
AXT107 (gersizangitide): Sediaan peptida 20 asam amino. Pasien nAMD terdaftar dalam uji coba DISCOVER.
PAN-90806: Pendekatan non-invasif melalui pemberian topikal tetes mata. Keratitis punctata superfisial diamati pada sediaan awal, tetapi membaik setelah perbaikan sediaan.
Juga telah ditunjukkan secara eksperimental bahwa menggabungkan TKI ke dalam misel nano yang terkonjugasi dengan L-karnitin meningkatkan permeabilitas transkorneal dan dapat menghambat neovaskularisasi koroid (CNV)1).
Pada tahun 2026, semua obat belum disetujui FDA dan semuanya masih dalam tahap uji klinis. Sediaan yang telah mencapai fase 3 (Duravyu dan Axpaxli) relatif lebih dekat ke persetujuan, tetapi evaluasi hasil uji coba, tinjauan persetujuan, dan persetujuan regulasi di masing-masing negara memerlukan waktu lebih lanjut. Ketersediaan di Jepang juga belum dapat dipastikan saat ini.
Inti dari patogenesis penyakit neovaskular retina adalah kerusakan sawar darah-retina (blood-retinal barrier/BRB). Perubahan fungsional BRB menjadi mekanisme terjadinya kedua kondisi patologis, yaitu peradangan intraokular dan tumor ganas, sekaligus memberikan peluang sebagai target penghantaran obat 1).
VEGF adalah faktor utama yang merusak BRB, namun kerusakan vaskular yang independen dari sumbu VEGF juga dapat terjadi 1). Hal ini menunjukkan bahwa jalur sinyal selain VEGF juga dapat menjadi target terapi, yang merupakan salah satu dasar keunggulan teoritis dari multitarget TKI.
Berikut adalah RTK utama yang dihambat oleh TKI dan perannya:
Autofosforilasi domain tirosin kinase intraseluler dari masing-masing reseptor menjadi titik awal, mengaktifkan jalur PI3K/Akt, FAK, dan MAPK, yang mendorong proliferasi, migrasi, dan kelangsungan hidup sel endotel vaskular.
MERTK (Mer receptor tyrosine kinase) diekspresikan pada sel epitel pigmen retina (RPE) dan berperan dalam mempertahankan suplai oksigen dan nutrisi ke fotoreseptor 1). Penghambatan MERTK dapat membatasi suplai oksigen dan nutrisi ke fotoreseptor, yang berpotensi menyebabkan kematian sel dan kehilangan penglihatan 1). Saat menggunakan TKI di bidang oftalmologi, perhatian harus diberikan pada efek di luar target seperti penghambatan MERTK yang tidak diinginkan.
Selain itu, ketika antagonis VEGF dikombinasikan dengan target sitokin lain, efek sinergis dapat diperoleh, namun risiko peradangan intraokular meningkat, menyebabkan penghentian persetujuan beberapa sediaan (misalnya avisipar) dan pembatasan penggunaan klinis sediaan lain (misalnya brolucizumab) 1).
Selain sinyal VEGF, molekul-molekul berikut sedang dikembangkan sebagai target modulasi pembuluh darah retina 1).
Ini adalah pendekatan yang berbeda dari TKI, tetapi kombinasi di masa depan mungkin dipertimbangkan dalam konteks terapi multitarget.
Salah satu tantangan penting dalam pengembangan TKI adalah memperpanjang durasi obat di dalam vitreus. Sementara terapi anti-VEGF konvensional memerlukan suntikan rutin, formulasi TKI dengan pelepasan berkelanjutan bertujuan untuk melepaskan obat selama 9-12 bulan atau lebih. Jika tercapai, ini dapat secara signifikan mengurangi jumlah suntikan tahunan.
Karena TKI adalah senyawa molekul kecil, berbagai rute pemberian yang sulit dilakukan dengan produk biologis dapat digunakan.
TKI juga diteliti untuk efek komplementernya bila dikombinasikan dengan obat anti-VEGF konvensional. Dengan memblokir sinyal VEGFR baik di ekstraseluler (obat anti-VEGF) maupun intraseluler (TKI), diharapkan dapat menekan aktivitas reseptor secara lebih lengkap. Selain itu, penghambatan simultan PDGFR dan FGFR berpotensi memberikan efek pada kasus resistensi terhadap obat yang sudah ada.
