Tirozin kinaz inhibitörleri (tyrosine kinase inhibitors: TKI), tirozin kinaz reseptörlerine (receptor tyrosine kinase: RTK) etki ederek aşağı akış sinyal yolaklarını düzenleyen küçük moleküllü bileşiklerdir.
Oftalmolojide araştırmalar esas olarak VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) reseptörü aracılı retinal neovaskülarizasyonun kontrolüne odaklanmıştır. Şu anda çeşitli uygulama yolları ve formülasyonlara sahip TKI’ler klinik çalışma aşamasındadır.
TKI’lere ilginin arka planında mevcut anti-VEGF tedavilerinin zorlukları vardır. nAMD ve diyabetik makula ödeminde anti-VEGF ilaçlar (intravitreal enjeksiyon) görme keskinliğini iyileştirme ve korumada yüksek etkinlik göstermiştir ve mevcut birinci basamak tedavidir 2)4). Ancak birçok hasta uzun süreli olarak aylık veya birkaç ayda bir tekrarlayan enjeksiyonlara ihtiyaç duymakta, bu da hasta ve hekimler için tedavi yükü oluşturmaktadır. TKI’lerin bu tedavi yükünü azaltması ve mevcut ilaçlarla tamamlayıcı etkiler sağlaması beklenmektedir.
TKI’ler küçük moleküllü bileşikler oldukları için hücre içine yayılabilir ve RTK’nın hücre içi alanını doğrudan inhibe edebilir. Bu özellik, tek bir VEGF ligandını hedef alan biyolojik ajanlardan farklı bir etki profili oluşturur. TKI’ler, VEGFR’nin tüm izoformlarının yanı sıra retinal neovaskülarizasyonda rol oynayan PDGFR (trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü) ve FGFR (fibroblast büyüme faktörü reseptörü) gibi diğer RTK’ları da aynı anda inhibe edebilir.
Geleneksel anti-VEGF ilaçları (biyolojik ajanlar), VEGF ligandının hücre dışı reseptöre bağlanmasını bloke eder. Buna karşılık TKI, küçük moleküller olarak hücre içine yayılır ve reseptörün hücre içi tirozin kinaz alanını doğrudan inhibe eder. TKI, yalnızca VEGFR’yi değil aynı zamanda PDGFR ve FGFR’yi de hedefleyebildiğinden, daha geniş bir anjiyogenez sinyalini kontrol edebilme potansiyeline sahiptir.
VEGF reseptörü (VEGFR), bir reseptör tirozin kinaz (RTK) türüdür. Sinyal iletimi aşağıdaki adımlarla ilerler:
Bu yollar hücre adezyonu, göçü, hücre içi taşınması, metabolizma ve yaşlanma, çoğalma, büyüme ve hayatta kalmayı aracılık eder ve retinal anjiyogenezi teşvik eder.
Geleneksel anti-VEGF ilaçları
Etki yeri: Hücre dışı (reseptör dışı)
Etki mekanizması: VEGF ligandını doğrudan yakalayarak reseptöre bağlanmasını engeller
Hedef molekül: Başlıca VEGF-A (bazı preparatlarda kısmen Ang-2 vb. dahil)
Formülasyon: Biyolojik ajan (antikor/füzyon proteini). Molekül ağırlığı büyük olduğundan hücre içine yayılmaz
TKI
Etki yeri: Hücre içi (reseptör içi)
Etki mekanizması: Küçük molekül olarak hücre içine yayılır ve tirozin kinaz alanını doğrudan inhibe eder
Hedef molekül: Tüm VEGFR izoformları + PDGFR, FGFR gibi diğer RTK’lar
Formülasyon: Küçük moleküllü bileşik. Hücre zarından geçebilir
TKI, geleneksel anti-VEGF ilaçlardan farklı olarak VEGFR’nin hücre içi alanına etki ettiğinden, reseptör aktivitesinin azaltılmasında tamamlayıcı bir etki sağlayabilir. Anti-VEGF ilaçlarla kombinasyon veya gelecekte tek başına alternatif tedavi olarak kullanılabileceği hipotezi öne sürülmüştür.
TKI, küçük moleküllü bir bileşik olduğu için hücre zarından geçerek hücre içine yayılabilir. Tirozin kinaz alanı VEGFR, PDGFR ve FGFR’de ortak bir yapıya sahiptir, bu nedenle aynı inhibitör birden fazla reseptöre etki edebilir. Bu çoklu hedefleme özelliği, geleneksel ilaçlardan en büyük farklardan biridir.
TKI araştırmaları esas olarak aşağıdaki hastalıklara odaklanmıştır.
nAMD, Japonya’da görme bozukluğunun önde gelen nedenlerinden biridir. Mevcut standart tedavi, anti-VEGF ilaçlarının (ranibizumab, aflibercept, prolusizumab, farisimab) intravitreal enjeksiyonudur ve birden fazla büyük klinik çalışma (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) görme iyileşmesi göstermiştir 2). Anti-VEGF ilaçları birinci basamak tedavi olmakla birlikte, uzun süreli tekrarlayan enjeksiyonlar gerektirir ve bu durum tedaviye devam için bir engel oluşturur.
TKI’ler, daha uzun enjeksiyon aralıkları (uzatılmış salınımlı formülasyon) veya enjeksiyon sayısında azalma sağlamayı hedefler ve çalışmalara hem tedavi görmüş hem de tedavi görmemiş nAMD hastaları dahil edilmiştir.
DRCR.net Protocol T çalışmasında, aflibercept, ranibizumab ve bevacizumab’ın üçünün de diyabetik makula ödeminde etkili olduğu gösterilmiştir 3). Özellikle görme keskinliği 20/50 veya daha kötü olan vakalarda, aflibercept bir yılda üstün sonuçlar göstermiştir. DME’de de tekrarlayan enjeksiyon yükü bir sorundur ve TKI’lerin tedavi süresini uzatması beklenmektedir.
Diyabetik makula ödemi olmayan nonproliferatif diyabetik retinopati (NPDR) üzerinde de çalışmalar yürütülmekte olup, TKI’lerin retinal lezyon ilerlemesini baskılama potansiyeli araştırılmaktadır.
2026 itibarıyla devam eden başlıca TKI preparatları aşağıda listelenmiştir. Tüm ilaçlar FDA onaylı değildir ve klinik çalışma aşamasındadır.
| Ürün adı (etkin madde) | Faz | Uygulama yolu |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | Faz 3 | İntravitreal (uzatılmış salınım) |
| Axpaxli (aksitinib) | Faz 3 | İntravitreal (uzatılmış salınım) |
| CLS-AX (aksitinib) | Faz 2b | Suprakoroidal boşluk |
| D-4517.2 (Dendranib) | Faz 2 | Subkutan veya oral |
| GB-102 (sunitinib) | Faz 2 | Intravitreal |
| AIV007 (lenvatinib) | Faz 1 | Perioküler |
| AXT107 (Gersizangitid) | Faz 1/2a | Suprakoroidal boşluk |
| PAN-90806 | Faz 1/2 | Topikal (göz damlası) |
Her bir preparatla ilgili önemli notlar aşağıdaki gibidir:
Duravyu (vorolanib): Tüm VEGFR izoformları, PDGFR ve FGFR dahil olmak üzere RTK’ların hücre içi alanına bağlanır. Faz 2 DAVIO 2 (nAMD) ve PAVIA (diyabetik makula ödemi) çalışmalarının sonuçlarının ardından Faz 3’e geçmiştir.
Axpaxli (aksitinib): 9-12 ay süreyle ilaç salınımını hedefleyen yavaş salınımlı bir preparat. Faz 1b HELIOS çalışması, diyabetik makula ödemi olmayan NPDR üzerinde yapılmıştır. Faz 3 SOL çalışması nAMD üzerinde devam etmektedir.
CLS-AX (aksitinib): Çözünmeyen süspansiyon formunda suprakoroidal uygulama. Faz 2b ODYSSEY çalışması, nAMD için intravitreal aflibercept ile karşılaştırılmıştır.
D-4517.2 (Dendranib): Sistemik (subkutan veya oral) uygulama açısından benzersiz bir strateji izler. Faz 2 TEJAS çalışmasına nAMD ve diyabetik makula ödemi hastaları kaydedilmiştir.
GB-102 (sunitinib): İntravitreal uygulama. ALTISSIMO çalışması (Faz 2b) nAMD hastalarında yapılmıştır. İlk formülasyonda ön kamaraya partikül migrasyonu gözlenmiş, ancak formülasyon değişikliği ile azalmıştır.
AIV007 (lenvatinib): Jel süspansiyon ile yavaş salınım, perioküler uygulamayı mümkün kılar. Anti-VEGF ilaçlara yanıt öyküsü olan nAMD veya diyabetik makula ödemi hastaları hedeflenmiştir.
AXT107 (Gersizangitide): 20 amino asitlik bir peptit preparatı. DISCOVER çalışmasına nAMD hastaları kaydedilmiştir.
PAN-90806: Non-invaziv bir yaklaşım olan topikal göz damlası uygulaması. İlk formülasyonda punktat epitelyal keratopati gözlenmiş, ancak formülasyon iyileştirmesi ile düzelmiştir.
Ayrıca, TKI’lerin L-karnitin ile birleştirilerek nanomisellere dahil edilmesinin korneal geçirgenliği artırdığı ve koroidal neovaskülarizasyonu (CNV) baskılayabildiği deneysel olarak gösterilmiştir1).
2026 itibarıyla tüm ilaçlar FDA onayı almamıştır ve hepsi klinik deneme aşamasındadır. Faz 3’e ulaşmış preparatlar (Duravyu ve Axpaxli) onaya nispeten daha yakındır, ancak çalışma sonuçlarının değerlendirilmesi, onay incelemesi ve ülkelerin ruhsatlandırma süreçleri ek zaman gerektirir. Japonya’da kullanılabilirlik zamanı da şu an için belirsizdir.
Retinal neovasküler hastalıkların patofizyolojisinin temeli, kan-retina bariyerinin (BRB) bozulmasıdır. BRB’nin fonksiyonel değişiklikleri, hem oküler inflamasyon hem de malign tümör patogenezinde rol oynarken, aynı zamanda ilaç dağıtımı için bir hedef fırsatı sunar 1).
VEGF, BRB’yi bozan ana faktördür, ancak VEGF ekseninden bağımsız vasküler bozulma da meydana gelebilir 1). Bu durum, VEGF dışındaki sinyal yollarının da tedavi hedefi olabileceğini göstermektedir ve TKI’lerin çoklu hedefleme özelliğinin teorik avantajının nedenlerinden biridir.
TKI’lerin inhibe ettiği ana RTK’lar ve rolleri aşağıdaki gibidir:
Her reseptörün hücre içi tirozin kinaz alanının otofosforilasyonu, PI3K/Akt, FAK ve MAPK yollarının aktivasyonunu başlatır ve vasküler endotel hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve sağkalımını destekler.
MERTK (Mer reseptör tirozin kinaz), RPE (retina pigment epiteli) hücrelerinde eksprese edilir ve fotoreseptörlere oksijen ve besin sağlanmasını sürdürme rolü üstlenir 1). MERTK inhibisyonu, fotoreseptörlere oksijen ve besin tedarikini kısıtlayarak hücre ölümüne ve görme kaybına yol açabilir 1). Oftalmolojide TKI kullanırken, istenmeyen MERTK inhibisyonu gibi hedef dışı etkilere dikkat edilmelidir.
Ayrıca, VEGF antagonistlerinin diğer sitokin hedefleriyle kombinasyonu sinerjik etki sağlarken, oküler inflamasyon riskini artırabilir ve bazı preparatlarda (ör. avisipar) onay durdurulmuş, diğerlerinde (ör. brolucizumab) klinik kullanım kısıtlanmıştır 1).
VEGF sinyali dışında, aşağıdaki moleküller de retinal vasküler modülasyon hedefleri olarak geliştirilmektedir 1).
Bunlar TKI’lerden farklı yaklaşımlardır, ancak çoklu hedef tedavi bağlamında gelecekte kombinasyonları düşünülebilir.
TKI geliştirmedeki önemli zorluklardan biri, ilacın vitreus içinde kalma süresinin uzatılmasıdır. Geleneksel anti-VEGF ajanları düzenli enjeksiyon gerektirirken, yavaş salınımlı TKI formülasyonları 9-12 ay veya daha uzun süreli ilaç salınımını hedeflemektedir. Bu gerçekleşirse, yıllık enjeksiyon sayısını önemli ölçüde azaltabilir.
TKI’ler küçük moleküllü bileşikler olduğundan, biyolojik ajanlarla mümkün olmayan çeşitli uygulama yolları kullanılabilir.
TKI’lerin geleneksel anti-VEGF ilaçlarıyla kombinasyon halinde tamamlayıcı etkileri de araştırılmaktadır. Hücre dışı (anti-VEGF ilaçları) ve hücre içi (TKI) olmak üzere her iki yoldan VEGFR sinyalini bloke ederek, reseptör aktivitesinin daha tam bir şekilde baskılanması beklenmektedir. Ayrıca, PDGFR ve FGFR’nin eş zamanlı inhibisyonu, mevcut ilaçlara dirençli vakalarda da etki sağlayabilir.
