Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) là các hợp chất phân tử nhỏ tác động lên thụ thể tyrosine kinase (RTK) để điều chỉnh các con đường tín hiệu xuôi dòng.
Trong nhãn khoa, nghiên cứu chủ yếu nhằm kiểm soát sự tân mạch võng mạc qua thụ thể VEGF. Hiện nay, nhiều chế phẩm TKI với các đường dùng và dạng bào chế khác nhau đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
Sự quan tâm đến TKI xuất phát từ những thách thức của liệu pháp kháng VEGF hiện tại. Thuốc kháng VEGF (tiêm nội nhãn) cho nAMD và DME cho thấy hiệu quả cao trong cải thiện và duy trì thị lực, và là liệu pháp đầu tay hiện tại 2)4). Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân cần tiêm nhắc lại hàng tháng hoặc vài tháng một lần trong thời gian dài, tạo gánh nặng điều trị cho bệnh nhân và nhân viên y tế. TKI được kỳ vọng sẽ giảm gánh nặng này và mang lại hiệu quả bổ sung cho các thuốc hiện có.
Vì TKI là các hợp chất phân tử nhỏ, chúng có thể khuếch tán vào trong tế bào và ức chế trực tiếp miền nội bào của RTK. Đặc tính này tạo ra hồ sơ tác động khác với các chế phẩm sinh học nhắm vào một phối tử VEGF đơn lẻ. Chúng có thể ức chế tất cả các đồng dạng của VEGFR cũng như các RTK khác liên quan đến tân mạch võng mạc như PDGFR và FGFR.
Các thuốc kháng VEGF truyền thống (sinh học) ngăn chặn sự gắn kết của phối tử VEGF với thụ thể ngoại bào. Trong khi đó, TKI là các phân tử nhỏ khuếch tán vào trong tế bào và ức chế trực tiếp vùng tyrosine kinase nội bào của thụ thể. TKI có thể nhắm mục tiêu không chỉ VEGFR mà còn cả PDGFR và FGFR, do đó có khả năng kiểm soát tín hiệu tạo mạch rộng hơn.
Thụ thể VEGF (VEGFR) là một loại thụ thể tyrosine kinase (RTK). Quá trình truyền tín hiệu diễn ra theo các bước sau:
Các con đường này làm trung gian cho sự kết dính, di chuyển, vận chuyển nội bào, trao đổi chất và lão hóa, tăng sinh, tăng trưởng và sống sót của tế bào, thúc đẩy sự tạo mạch võng mạc.
Thuốc kháng VEGF truyền thống
Vị trí tác động: Ngoại bào (bên ngoài thụ thể)
Cơ chế tác động: Trực tiếp bắt giữ phối tử VEGF và ngăn chặn sự gắn kết với thụ thể
Phân tử đích: Chủ yếu là VEGF-A (một số chế phẩm cũng bao gồm Ang-2, v.v.)
Dạng bào chế: Chế phẩm sinh học (kháng thể/protein dung hợp). Trọng lượng phân tử lớn, không khuếch tán vào trong tế bào
TKI
Vị trí tác động: Nội bào (bên trong thụ thể)
Cơ chế tác động: Khuếch tán vào trong tế bào dưới dạng phân tử nhỏ và ức chế trực tiếp vùng tyrosine kinase
Phân tử đích: Tất cả các đồng dạng VEGFR + các RTK khác như PDGFR, FGFR
Dạng bào chế: Hợp chất phân tử nhỏ. Có thể xuyên qua màng tế bào
Vì TKI tác động lên vùng VEGFR nội bào (bên trong tế bào) khác với các thuốc kháng VEGF thông thường, nó có thể mang lại hiệu quả bổ sung trong việc giảm hoạt động của thụ thể. Sử dụng kết hợp với thuốc kháng VEGF, hoặc như một liệu pháp thay thế đơn độc trong tương lai, là giả thuyết được đưa ra.
Vì TKI là hợp chất phân tử nhỏ, nó có thể xuyên qua màng tế bào và khuếch tán vào trong tế bào. Vùng tyrosine kinase có cấu trúc chung giữa VEGFR, PDGFR và FGFR, do đó cùng một chất ức chế có thể tác động lên nhiều thụ thể. Tính đa mục tiêu này là một trong những điểm khác biệt lớn nhất so với các thuốc thông thường.
Nghiên cứu về TKI chủ yếu nhắm vào các bệnh sau.
nAMD là một trong những nguyên nhân chính gây suy giảm thị lực tại Nhật Bản. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện nay là tiêm nội nhãn các thuốc kháng VEGF (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab), và nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) đã chứng minh cải thiện thị lực 2). Mặc dù thuốc kháng VEGF là liệu pháp đầu tay, nhưng nhu cầu tiêm lặp lại trong thời gian dài là rào cản cho việc tiếp tục điều trị.
Các TKI nhằm đạt được khoảng cách tiêm dài hơn (chế phẩm giải phóng kéo dài) hoặc giảm số lần tiêm, và bệnh nhân nAMD đã điều trị hoặc chưa điều trị đều được đưa vào thử nghiệm.
Thử nghiệm DRCR.net Protocol T cho thấy cả ba thuốc aflibercept, ranibizumab và bevacizumab đều có hiệu quả đối với phù hoàng điểm do đái tháo đường 3). Đặc biệt ở những trường hợp thị lực 20/50 hoặc kém hơn, aflibercept cho kết quả vượt trội sau một năm. Gánh nặng tiêm lặp lại cũng là thách thức tương tự trong DME, và các TKI được kỳ vọng sẽ kéo dài thời gian điều trị.
Các thử nghiệm cũng được tiến hành trên bệnh nhân bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh (NPDR) không kèm phù hoàng điểm do đái tháo đường, khám phá khả năng ức chế tiến triển tổn thương võng mạc bằng TKI.
Dưới đây là các chế phẩm TKI chính đang được tiến hành tính đến năm 2026. Tất cả các thuốc đều chưa được FDA phê duyệt và đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
| Tên sản phẩm (Hoạt chất) | Giai đoạn | Đường dùng |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | Giai đoạn 3 | Nội nhãn (giải phóng kéo dài) |
| Axpaxli (axitinib) | Giai đoạn 3 | Nội nhãn (giải phóng kéo dài) |
| CLS-AX (axitinib) | Giai đoạn 2b | Trên hắc mạc |
| D-4517.2 (Dendranib) | Giai đoạn 2 | Dưới da hoặc uống |
| GB-102 (sunitinib) | Giai đoạn 2 | Trong dịch kính |
| AIV007 (lenvatinib) | Giai đoạn 1 | Quanh mắt |
| AXT107 (Gersizangitide) | Giai đoạn 1/2a | Trên hắc mạc |
| PAN-90806 | Giai đoạn 1/2 | Tại chỗ (nhỏ mắt) |
Các ghi chú đặc biệt cho từng chế phẩm như sau:
Duravyu (vorolanib): Liên kết với miền nội bào của RTK bao gồm tất cả các đồng phân VEGFR, PDGFR và FGFR. Chuyển sang giai đoạn 3 sau kết quả của các thử nghiệm giai đoạn 2 DAVIO 2 (nAMD) và PAVIA (phù hoàng điểm do đái tháo đường).
Axpaxli (axitinib): Chế phẩm giải phóng kéo dài nhằm giải phóng thuốc trong 9–12 tháng. Thử nghiệm giai đoạn 1b HELIOS được tiến hành trên NPDR không kèm phù hoàng điểm do đái tháo đường. Thử nghiệm giai đoạn 3 SOL đang được tiến hành trên nAMD.
CLS-AX (axitinib): Đường dùng trên hắc mạc với chế phẩm hỗn dịch không tan. Trong thử nghiệm giai đoạn 2b ODYSSEY, được so sánh với aflibercept nội nhãn cho nAMD.
D-4517.2 (dendranib): Chiến lược dùng thuốc độc đáo qua đường toàn thân (dưới da hoặc uống). Bệnh nhân nAMD và phù hoàng điểm do đái tháo đường đã được đăng ký trong thử nghiệm giai đoạn 2 TEJAS.
GB-102 (sunitinib): Đường dùng nội nhãn. Được nghiên cứu trong thử nghiệm ALTISSIMO (giai đoạn 2b) trên bệnh nhân nAMD. Chế phẩm ban đầu có hiện tượng di chuyển hạt vào tiền phòng, nhưng đã giảm sau khi cải tiến chế phẩm.
AIV007 (lenvatinib): Đường dùng quanh mắt với giải phóng kéo dài bằng hỗn dịch gel. Bệnh nhân mục tiêu là những người có tiền sử đáp ứng với kháng VEGF trong nAMD hoặc phù hoàng điểm do đái tháo đường.
AXT107 (gersizangitide): Chế phẩm peptide 20 axit amin. Bệnh nhân nAMD đã được đăng ký trong thử nghiệm DISCOVER.
PAN-90806: Phương pháp không xâm lấn qua đường nhỏ mắt tại chỗ. Viêm giác mạc chấm nông đã được quan sát thấy ở chế phẩm ban đầu, nhưng đã cải thiện sau khi cải tiến chế phẩm.
Cũng đã được chứng minh bằng thực nghiệm rằng việc kết hợp TKI vào các nano mixen liên hợp với L-carnitine giúp tăng tính thấm qua giác mạc và có thể ức chế tân mạch hắc mạc (CNV)1).
Tính đến năm 2026, tất cả các thuốc đều chưa được FDA phê duyệt và đều đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Các chế phẩm đã tiến đến giai đoạn 3 (Duravyu và Axpaxli) ở giai đoạn tương đối gần được phê duyệt hơn, nhưng việc đánh giá kết quả thử nghiệm, xem xét phê duyệt và phê duyệt theo quy định của từng quốc gia cần thêm thời gian. Thời điểm có thể sử dụng tại Nhật Bản cũng chưa được xác định vào thời điểm hiện tại.
Cốt lõi của cơ chế bệnh sinh của các bệnh tân mạch võng mạc là sự phá vỡ hàng rào máu-võng mạc (blood-retinal barrier: BRB). Sự thay đổi chức năng của BRB là cơ chế khởi phát của cả viêm nội nhãn và khối u ác tính, đồng thời cũng mang lại cơ hội như một mục tiêu để phân phối thuốc 1).
VEGF là yếu tố chính phá vỡ BRB, nhưng cũng có thể xảy ra sự phá vỡ mạch máu độc lập với trục VEGF 1). Điều này cho thấy các con đường tín hiệu khác ngoài VEGF cũng có thể trở thành mục tiêu điều trị, là một trong những cơ sở cho lợi thế lý thuyết của tính đa mục tiêu của TKI.
Các RTK chính bị ức chế bởi TKI và vai trò của chúng như sau:
Sự tự phosphoryl hóa miền tyrosine kinase nội bào của mỗi thụ thể là điểm khởi đầu, kích hoạt các con đường PI3K/Akt, FAK và MAPK, thúc đẩy sự tăng sinh, di chuyển và sống sót của tế bào nội mô mạch máu.
MERTK (thụ thể tyrosine kinase Mer) được biểu hiện trên tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và đóng vai trò duy trì cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho các tế bào cảm thụ ánh sáng 1). Ức chế MERTK có thể hạn chế cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho tế bào cảm thụ ánh sáng, dẫn đến chết tế bào và mất thị lực 1). Khi sử dụng TKI trong nhãn khoa, cần chú ý đến các tác dụng ngoài mục tiêu như ức chế MERTK không mong muốn.
Ngoài ra, khi kết hợp thuốc đối kháng VEGF với các mục tiêu cytokine khác, có thể đạt được hiệu quả hiệp đồng, nhưng nguy cơ viêm nội nhãn tăng lên, dẫn đến việc ngừng phê duyệt một số chế phẩm (ví dụ: avisipar) và hạn chế sử dụng lâm sàng các chế phẩm khác (ví dụ: brolucizumab) 1).
Ngoài tín hiệu VEGF, các phân tử sau đây đang được phát triển như mục tiêu điều chỉnh mạch máu võng mạc 1).
Đây là những cách tiếp cận khác với TKI, nhưng có thể được xem xét kết hợp trong tương lai trong bối cảnh liệu pháp đa mục tiêu.
Một trong những thách thức quan trọng trong phát triển TKI là kéo dài thời gian tồn tại của thuốc trong dịch kính. Trong khi các liệu pháp kháng VEGF thông thường cần tiêm định kỳ, các công thức TKI giải phóng kéo dài nhằm mục tiêu giải phóng thuốc trong 9-12 tháng hoặc hơn. Nếu đạt được, điều này có thể giảm đáng kể số lần tiêm hàng năm.
Vì TKI là các hợp chất phân tử nhỏ, có thể sử dụng nhiều đường dùng khác nhau mà các chế phẩm sinh học khó thực hiện.
TKI cũng đang được nghiên cứu về tác dụng bổ trợ khi kết hợp với thuốc kháng VEGF truyền thống. Bằng cách chặn tín hiệu VEGFR cả ở ngoại bào (thuốc kháng VEGF) và nội bào (TKI), hy vọng sẽ ức chế hoạt động thụ thể một cách hoàn toàn hơn. Ngoài ra, ức chế đồng thời PDGFR và FGFR có thể mang lại hiệu quả trong các trường hợp kháng thuốc hiện có.
