ยายับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKI) เป็นสารประกอบโมเลกุลเล็กที่ออกฤทธิ์ต่อรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส (RTK) เพื่อปรับเปลี่ยนวิถีการส่งสัญญาณที่อยู่ถัดลงมา
ในจักษุวิทยา การวิจัยมุ่งเน้นไปที่การควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่ในจอประสาทตาผ่านรีเซพเตอร์ VEGF ปัจจุบันมีสูตร TKI หลายชนิดที่มีเส้นทางการให้ยาและรูปแบบยาที่แตกต่างกันอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก
ความสนใจใน TKI เกิดจากความท้าทายของการรักษาด้วยยาต้าน VEGF ที่มีอยู่ ยาต้าน VEGF (ฉีดเข้าสู่แก้วตา) สำหรับ nAMD และ DME แสดงประสิทธิภาพสูงในการปรับปรุงและรักษาระดับการมองเห็น และเป็นการรักษาทางเลือกแรกในปัจจุบัน 2)4) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยจำนวนมากจำเป็นต้องฉีดซ้ำทุกเดือนหรือทุกสองสามเดือนในระยะยาว ซึ่งเป็นภาระการรักษาสำหรับผู้ป่วยและบุคลากรทางการแพทย์ คาดว่า TKI จะช่วยลดภาระนี้และให้ผลเสริมกับยาที่มีอยู่
เนื่องจาก TKI เป็นสารประกอบโมเลกุลเล็ก จึงสามารถแพร่เข้าสู่เซลล์และยับยั้งโดเมนภายในเซลล์ของ RTK ได้โดยตรง คุณสมบัตินี้ทำให้เกิดโปรไฟล์การออกฤทธิ์ที่แตกต่างจากผลิตภัณฑ์ชีวภาพที่กำหนดเป้าหมายลิแกนด์ VEGF เพียงชนิดเดียว สามารถยับยั้งไอโซฟอร์มทั้งหมดของ VEGFR รวมถึง RTK อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ในจอประสาทตา เช่น PDGFR และ FGFR
ยาต้าน VEGF แบบดั้งเดิม (ชีววัตถุ) จะปิดกั้นการจับของลิแกนด์ VEGF กับตัวรับภายนอกเซลล์ ในขณะที่ TKI เป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่แพร่กระจายเข้าไปในเซลล์และยับยั้งโดเมนไทโรซีนไคเนสภายในเซลล์ของตัวรับโดยตรง TKI สามารถกำหนดเป้าหมายได้ไม่เพียงแค่ VEGFR แต่ยังรวมถึง PDGFR และ FGFR ดังนั้นจึงอาจควบคุมสัญญาณการสร้างเส้นเลือดใหม่ได้กว้างขึ้น
ตัวรับ VEGF (VEGFR) เป็นตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTK) ชนิดหนึ่ง การส่งสัญญาณดำเนินไปตามขั้นตอนต่อไปนี้:
วิถีเหล่านี้เป็นสื่อกลางในการยึดเกาะ การเคลื่อนที่ การขนส่งภายในเซลล์ เมแทบอลิซึมและความชรา การเพิ่มจำนวน การเจริญเติบโต และการอยู่รอดของเซลล์ ซึ่งส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่ในจอประสาทตา
ยาต้าน VEGF แบบดั้งเดิม
ตำแหน่งออกฤทธิ์: นอกเซลล์ (ภายนอกตัวรับ)
กลไกการออกฤทธิ์: จับลิแกนด์ VEGF โดยตรงและป้องกันการจับกับตัวรับ
โมเลกุลเป้าหมาย: ส่วนใหญ่เป็น VEGF-A (บางสูตรรวม Ang-2 เป็นต้น)
รูปแบบยา: ยาชีววัตถุ (แอนติบอดี/โปรตีนฟิวชัน) น้ำหนักโมเลกุลสูง ไม่แพร่กระจายเข้าสู่เซลล์
TKI
ตำแหน่งออกฤทธิ์: ภายในเซลล์ (ภายในตัวรับ)
กลไกการออกฤทธิ์: แพร่กระจายเข้าสู่เซลล์ในรูปโมเลกุลเล็กและยับยั้งโดเมนไทโรซีนไคเนสโดยตรง
โมเลกุลเป้าหมาย: ไอโซฟอร์มทั้งหมดของ VEGFR + RTK อื่นๆ เช่น PDGFR, FGFR
รูปแบบยา: สารประกอบโมเลกุลเล็ก สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้
เนื่องจาก TKI ออกฤทธิ์ที่โดเมน VEGFR ภายในเซลล์ (ภายในเซลล์) ซึ่งแตกต่างจากยาต้าน VEGF ทั่วไป จึงอาจให้ผลเสริมในการลดกิจกรรมของตัวรับ การใช้ร่วมกับยาต้าน VEGF หรือใช้เป็นยาเดี่ยวทดแทนในอนาคตเป็นสมมติฐานที่ตั้งขึ้น
เนื่องจาก TKI เป็นสารประกอบโมเลกุลเล็ก จึงสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และแพร่กระจายเข้าสู่เซลล์ได้ โดเมนไทโรซีนไคเนสมีโครงสร้างร่วมกันระหว่าง VEGFR, PDGFR และ FGFR ดังนั้นสารยับยั้งชนิดเดียวกันจึงออกฤทธิ์ต่อตัวรับหลายชนิดได้ คุณสมบัติหลายเป้าหมายนี้เป็นหนึ่งในความแตกต่างที่สำคัญที่สุดจากยาทั่วไป
การวิจัย TKI มุ่งเน้นไปที่โรคต่อไปนี้เป็นหลัก
nAMD เป็นสาเหตุหลักประการหนึ่งของความบกพร่องทางการมองเห็นในญี่ปุ่น การรักษามาตรฐานในปัจจุบันคือการฉีดยาเข้าในน้ำวุ้นตาด้วยยาต้าน VEGF (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab) และการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่หลายรายการ (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงการมองเห็น 2) แม้ว่ายาต้าน VEGF จะเป็นการรักษาทางเลือกแรก แต่ความจำเป็นในการฉีดซ้ำในระยะยาวเป็นอุปสรรคต่อการรักษาต่อเนื่อง
TKI มีเป้าหมายเพื่อให้มีระยะห่างระหว่างการฉีดนานขึ้น (รูปแบบยาที่ปลดปล่อยนาน) หรือลดจำนวนครั้งในการฉีด และผู้ป่วย nAMD ทั้งที่เคยรักษาและไม่เคยรักษาจะรวมอยู่ในการทดลอง
การทดลอง DRCR.net Protocol T แสดงให้เห็นว่ายาทั้งสามชนิด ได้แก่ aflibercept, ranibizumab และ bevacizumab มีประสิทธิภาพสำหรับจอประสาทตาบวมจากเบาหวาน 3) โดยเฉพาะในกรณีที่การมองเห็น 20/50 หรือแย่กว่า aflibercept แสดงผลลัพธ์ที่เหนือกว่าในระยะหนึ่งปี ภาระของการฉีดซ้ำก็เป็นความท้าทายที่คล้ายคลึงกันใน DME และคาดว่า TKI จะช่วยยืดระยะเวลาการรักษา
การทดลองยังดำเนินการในผู้ป่วยจอประสาทตาเสื่อมจากเบาหวานชนิดไม่เจริญ (NPDR) ที่ไม่มีจอประสาทตาบวมจากเบาหวาน โดยกำลังสำรวจความเป็นไปได้ในการยับยั้งการดำเนินของรอยโรคจอประสาทตาด้วย TKI
ต่อไปนี้เป็นสูตรยา TKI หลักที่กำลังดำเนินอยู่ ณ ปี 2026 ยาทั้งหมดยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก FDA และอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก
| ชื่อผลิตภัณฑ์ (สารออกฤทธิ์) | ระยะ | เส้นทางการให้ยา |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | ระยะที่ 3 | ฉีดเข้าในน้ำวุ้นตา (แบบปลดปล่อยนาน) |
| Axpaxli (axitinib) | ระยะที่ 3 | ฉีดเข้าในน้ำวุ้นตา (แบบปลดปล่อยนาน) |
| CLS-AX (อะซิทินิบ) | ระยะ 2b | เหนือคอรอยด์ |
| D-4517.2 (เดนดรานิบ) | ระยะ 2 | ใต้ผิวหนังหรือรับประทาน |
| GB-102 (ซูนิทินิบ) | ระยะ 2 | ในน้ำวุ้นตา |
| AIV007 (เลนวาทินิบ) | ระยะ 1 | รอบดวงตา |
| AXT107 (เกอร์ซิแซงจิไทด์) | ระยะ 1/2a | เหนือคอรอยด์ |
| PAN-90806 | ระยะที่ 1/2 | เฉพาะที่ (ยาหยอดตา) |
ข้อสังเกตพิเศษสำหรับแต่ละสูตรมีดังนี้:
Duravyu (vorolanib): จับกับโดเมนภายในเซลล์ของ RTK รวมถึงไอโซฟอร์มทั้งหมดของ VEGFR, PDGFR และ FGFR ผ่านเข้าสู่ระยะที่ 3 หลังจากผลการทดลองระยะที่ 2 DAVIO 2 (nAMD) และ PAVIA (จอประสาทตาบวมจากเบาหวาน)
Axpaxli (axitinib): สูตรยาปล่อยช้าที่มุ่งปล่อยยาเป็นเวลา 9–12 เดือน การทดลองระยะ 1b HELIOS ดำเนินการใน NPDR ที่ไม่มีจอประสาทตาบวมจากเบาหวาน การทดลองระยะที่ 3 SOL กำลังดำเนินการใน nAMD
CLS-AX (axitinib): การให้ยาเหนือคอรอยด์ด้วยสูตรสารแขวนลอยที่ไม่ละลายน้ำ ในการทดลองระยะ 2b ODYSSEY เปรียบเทียบกับ aflibercept ชนิดฉีดเข้าแก้วตาเพื่อรักษา nAMD
D-4517.2 (dendranib): กลยุทธ์การให้ยาที่ไม่เหมือนใครโดยการให้ยาทั่วร่างกาย (ใต้ผิวหนังหรือรับประทาน) ผู้ป่วย nAMD และจอประสาทตาบวมจากเบาหวานได้ลงทะเบียนในการทดลองระยะที่ 2 TEJAS
GB-102 (sunitinib): การฉีดเข้าแก้วตา ศึกษาในการทดลอง ALTISSIMO (ระยะ 2b) ในผู้ป่วย nAMD สูตรยาเริ่มต้นพบการเคลื่อนย้ายอนุภาคไปยังช่องหน้าม่านตา ซึ่งลดลงหลังการปรับปรุงสูตร
AIV007 (lenvatinib): การให้ยารอบดวงตาแบบปล่อยช้าโดยใช้สารแขวนลอยเจล ผู้ป่วยเป้าหมายคือผู้ที่มีประวัติตอบสนองต่อการรักษาด้วย anti-VEGF ใน nAMD หรือจอประสาทตาบวมจากเบาหวาน
AXT107 (gersizangitide): สูตรเปปไทด์ 20 กรดอะมิโน ผู้ป่วย nAMD ได้ลงทะเบียนในการทดลอง DISCOVER
PAN-90806: แนวทางที่ไม่รุกรานโดยการให้ยาหยอดตาเฉพาะที่ พบภาวะกระจกตาอักเสบแบบจุดตื้นในสูตรเริ่มต้น แต่ดีขึ้นหลังการปรับปรุงสูตร
นอกจากนี้ยังมีการแสดงให้เห็นในการทดลองว่าการรวม TKI เข้าในนาโนไมเซลล์ที่เชื่อมกับ L-carnitine ช่วยเพิ่มการซึมผ่านกระจกตาและสามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ในคอรอยด์ (CNV)1)
ณ ปี 2026 ยาทั้งหมดยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก FDA และทั้งหมดอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก สูตรยาที่ถึงระยะที่ 3 (Duravyu และ Axpaxli) อยู่ในขั้นตอนที่ใกล้การอนุมัติมากกว่า แต่การประเมินผลการทดลอง การทบทวนการอนุมัติ และการอนุมัติตามข้อกำหนดของแต่ละประเทศต้องใช้เวลาเพิ่มเติม ช่วงเวลาที่จะสามารถใช้ได้ในญี่ปุ่นก็ยังไม่แน่นอนในขณะนี้
รากฐานของพยาธิกำเนิดของโรคหลอดเลือดใหม่ในจอประสาทตาคือการสลายของสิ่งกีดขวางเลือด-จอประสาทตา (blood-retinal barrier: BRB) การเปลี่ยนแปลงการทำงานของ BRB เป็นกลไกการเกิดโรคทั้งในภาวะอักเสบในลูกตาและเนื้องอกมะเร็ง ในขณะเดียวกันก็เป็นโอกาสในการเป็นเป้าหมายในการนำส่งยา 1)
VEGF เป็นปัจจัยหลักที่ทำให้ BRB สลาย แต่การสลายของหลอดเลือดที่ไม่ขึ้นกับแกน VEGF ก็สามารถเกิดขึ้นได้เช่นกัน 1) สิ่งนี้บ่งชี้ว่าเส้นทางสัญญาณอื่นนอกเหนือจาก VEGF ก็อาจเป็นเป้าหมายในการรักษา ซึ่งเป็นหนึ่งในพื้นฐานของข้อได้เปรียบทางทฤษฎีของการมีหลายเป้าหมายของ TKI
RTK หลักที่ TKI ยับยั้งและบทบาทของพวกมันมีดังนี้:
การฟอสโฟรีเลชันด้วยตนเองของโดเมนไทโรซีนไคเนสภายในเซลล์ของแต่ละรีเซพเตอร์เป็นจุดเริ่มต้น กระตุ้นเส้นทาง PI3K/Akt, FAK และ MAPK ส่งเสริมการเพิ่มจำนวน การย้ายที่ และการอยู่รอดของเซลล์บุผนังหลอดเลือด
MERTK (Mer receptor tyrosine kinase) แสดงออกบนเซลล์เยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตา (RPE) และมีบทบาทในการรักษาการส่งออกซิเจนและสารอาหารไปยังเซลล์รับแสง 1) การยับยั้ง MERTK อาจจำกัดการส่งออกซิเจนและสารอาหารไปยังเซลล์รับแสง นำไปสู่การตายของเซลล์และการสูญเสียการมองเห็น 1) เมื่อใช้ TKI ในจักษุวิทยา ต้องระวังผลนอกเป้าหมาย เช่น การยับยั้ง MERTK โดยไม่ได้ตั้งใจ
นอกจากนี้ เมื่อรวมยาต้าน VEGF กับเป้าหมายไซโตไคน์อื่น ๆ อาจได้ผลเสริมฤทธิ์กัน แต่ความเสี่ยงของการอักเสบในลูกตาเพิ่มขึ้น ทำให้เกิดการหยุดการอนุมัติยาบางชนิด (เช่น avisipar) และจำกัดการใช้ทางคลินิกของยาอื่น ๆ (เช่น brolucizumab) 1)
นอกจากสัญญาณ VEGF แล้ว โมเลกุลต่อไปนี้กำลังได้รับการพัฒนาเป็นเป้าหมายในการปรับเปลี่ยนหลอดเลือดจอประสาทตา 1)
แนวทางเหล่านี้แตกต่างจาก TKI แต่อาจมีการพิจารณาผสมผสานในอนาคตในบริบทของการบำบัดแบบหลายเป้าหมาย
หนึ่งในความท้าทายสำคัญในการพัฒนา TKI คือการยืดระยะเวลาการคงอยู่ของยาในวุ้นตา ในขณะที่การรักษาด้วย anti-VEGF แบบดั้งเดิมต้องฉีดเป็นประจำ สูตร TKI แบบปลดปล่อยต่อเนื่องมีเป้าหมายให้ยาปล่อยออกมาเป็นเวลา 9-12 เดือนหรือมากกว่า หากทำได้สำเร็จ จะสามารถลดจำนวนการฉีดต่อปีได้อย่างมาก
เนื่องจาก TKI เป็นสารประกอบโมเลกุลเล็ก จึงสามารถใช้เส้นทางการให้ยาที่หลากหลายซึ่งยากต่อการทำด้วยผลิตภัณฑ์ชีวภาพ
นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาเกี่ยวกับผลเสริมของ TKI เมื่อใช้ร่วมกับยาต้าน VEGF แบบดั้งเดิม โดยการปิดกั้นสัญญาณ VEGFR ทั้งภายนอกเซลล์ (ยาต้าน VEGF) และภายในเซลล์ (TKI) คาดว่าจะสามารถยับยั้งการทำงานของตัวรับได้สมบูรณ์ยิ่งขึ้น นอกจากนี้ การยับยั้ง PDGFR และ FGFR พร้อมกันอาจมีผลในกรณีที่ดื้อต่อยาที่มีอยู่
