傳統抗VEGF藥物
作用部位：細胞外（受體外）
作用機轉：直接捕捉VEGF配體，阻止其與受體結合
標靶分子：主要是VEGF-A（部分製劑也包含Ang-2等）
製劑型態：生物製劑（抗體或融合蛋白）。分子量大，無法擴散進入細胞內
酪胺酸激酶抑制劑（眼科領域）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是酪胺酸激酶抑制劑（TKI）？
Section titled “1. 什麼是酪胺酸激酶抑制劑（TKI）？”酪胺酸激酶抑制劑（TKI）是作用於受體酪胺酸激酶（RTK）以調節下游訊息傳導路徑的小分子化合物。
在眼科領域，研究主要集中於透過VEGF（血管內皮生長因子）受體控制視網膜新生血管。目前，多種給藥途徑和劑型的TKI正處於臨床試驗階段。
TKI受到關注的原因在於現有抗VEGF治療的局限性。針對nAMD和DME的抗VEGF藥物（玻璃體內注射）在改善和維持視力方面非常有效，是目前的第一線治療2)4)。然而，許多患者需要長期每月或每隔數月重複注射，給患者和醫療人員帶來了治療負擔。TKI有望減輕這一負擔，並可能帶來與現有藥物互補的效果。
由於TKI是小分子化合物，它們可以擴散到細胞內並直接抑制RTK的細胞內結構域。這一特性產生了與針對單一VEGF配體的生物製劑不同的作用模式。它們可以同時抑制所有VEGFR亞型以及參與視網膜新生血管的其他RTK，如PDGFR（血小板衍生生長因子受體）和FGFR（纖維母細胞生長因子受體）。
Q
TKI與傳統抗VEGF藥物（雷珠單抗、阿柏西普等）有何不同？
A
傳統抗VEGF藥物（生物製劑）阻斷VEGF配體與細胞外受體的結合。而TKI作為小分子化合物，可擴散進入細胞內，直接抑制受體的細胞內酪胺酸激酶結構域。TKI不僅能靶向VEGFR，還能靶向PDGFR和FGFR，因此可能更廣泛地調控血管新生訊號。
2. 作用機轉
Section titled “2. 作用機轉”VEGFR訊號傳導概述
Section titled “VEGFR訊號傳導概述”VEGF受體（VEGFR）是一種受體酪胺酸激酶（RTK）。訊號傳導透過以下步驟進行：
- 配體結合：VEGF與VEGFR的細胞外結構域結合
- 二聚化：受體的細胞外成分二聚化，形成活化構象
- 細胞內結構域活化：細胞內酪胺酸激酶結構域被活化
- 自體磷酸化：細胞內結構域的酪胺酸殘基發生自體磷酸化
- 下游分子動員：Shc、Grb2、Nck和磷脂酶C-γ1被動員並活化
- 細胞內訊號傳導：PI3K/Akt路徑、FAK（黏著斑激酶）路徑和MAPK路徑被活化
這些路徑媒介細胞黏附、遷移、細胞內運輸、代謝與老化、增生、生長和存活，促進視網膜血管新生。
與傳統藥物的作用位點比較
Section titled “與傳統藥物的作用位點比較”TKI
作用部位：細胞內（受體內部）
作用機轉：作為小分子擴散進入細胞，直接抑制酪胺酸激酶結構域
標靶分子：所有VEGFR亞型以及PDGFR、FGFR等其他RTK
製劑型態：小分子化合物。可穿過細胞膜
TKI作用於與傳統抗VEGF藥物不同的VEGFR結構域（細胞內），因此在降低受體活性方面可能產生互補效應。假設認為，它們可以與抗VEGF藥物合併使用，或作為未來的單藥替代治療。
Q
為什麼TKI能同時抑制多種受體？
A
TKI是小分子化合物，能夠穿過細胞膜擴散到細胞內。酪胺酸激酶結構域在VEGFR、PDGFR和FGFR中具有共同結構，因此同一種抑制劑可以作用於多種受體。這種多靶點特性是與傳統藥物的主要區別之一。
3. 目標疾病與臨床背景
Section titled “3. 目標疾病與臨床背景”TKI的研究主要針對以下疾病。
新生血管性年齡相關性黃斑部病變（nAMD）
Section titled “新生血管性年齡相關性黃斑部病變（nAMD）”nAMD是日本視力障礙的主要原因之一。目前的標準治療是抗VEGF藥物（雷珠單抗、阿柏西普、布羅珠單抗、法瑞西單抗）的玻璃體內注射，多項大規模臨床試驗（MARINA、ANCHOR、VIEW 1/2、HAWK/HARRIER、TENAYA/LUCERNE）顯示可改善視力2)。雖然抗VEGF藥物是第一線治療，但需要長期重複注射，這成為治療持續性的障礙。
TKI旨在實現更長的注射間隔（緩釋製劑）或減少注射次數，試驗對象包括既往治療過和未治療的nAMD患者。
糖尿病黃斑水腫（DME）
Section titled “糖尿病黃斑水腫（DME）”對於糖尿病黃斑水腫，DRCR.net Protocol T試驗顯示阿柏西普、雷珠單抗和貝伐珠單抗均有效3)。特別是在視力20/50或更差的病例中，阿柏西普在1年時顯示出更優的結果。糖尿病黃斑水腫同樣面臨重複注射的負擔，TKI有望延長治療間隔。
糖尿病視網膜病變（DR，不伴糖尿病黃斑水腫）
Section titled “糖尿病視網膜病變（DR，不伴糖尿病黃斑水腫）”針對不伴糖尿病黃斑水腫的非增殖性糖尿病視網膜病變（NPDR）患者也進行了研究，探索TKI抑制視網膜病變進展的可能性。
4. 主要製劑與進行中的臨床試驗
Section titled “4. 主要製劑與進行中的臨床試驗”截至2026年進行中的主要TKI製劑如下所示。每種藥物均未獲FDA核准，均處於臨床試驗階段。
| 產品名（活性成分） | 階段 | 給藥途徑 |
|---|---|---|
| Duravyu（伏羅尼布） | 第3期 | 玻璃體內（緩釋） |
| Axpaxli（阿西替尼） | 第3期 | 玻璃體內（緩釋） |
| CLS-AX（阿西替尼） | 第2b期 | 脈絡膜上腔 |
| D-4517.2（Dendranib） | 第2期 | 皮下或口服 |
| GB-102（舒尼替尼） | 第2期 | 玻璃體內 |
| AIV007（樂伐替尼） | 第1期 | 眼周 |
| AXT107（Gersizangitide） | 第1/2a期 | 脈絡膜上腔 |
| PAN-90806 | 第1/2期 | 局部（點眼） |
各製劑的注意事項如下。
-
Duravyu（vorolanib）：與所有VEGFR亞型、PDGFR、FGFR等RTK的細胞內結構域結合。在第2期DAVIO 2試驗（nAMD）和PAVIA試驗（糖尿病黃斑水腫）結果後進入第3期。
-
Axpaxli（axitinib）：旨在9-12個月藥物釋放的緩釋製劑。第1b期HELIOS試驗針對無糖尿病黃斑水腫的NPDR。第3期SOL試驗正在nAMD中進行。
-
CLS-AX（axitinib）：透過不溶性懸浮製劑進行脈絡膜上腔給藥。第2b期ODYSSEY試驗與玻璃體內aflibercept比較治療nAMD。
-
D-4517.2（Dendranib）：獨特的全身給藥策略（皮下或口服）。第2期TEJAS試驗納入了nAMD和糖尿病黃斑水腫患者。
-
GB-102（sunitinib）：玻璃體內給藥。ALTISSIMO試驗（第2b期）針對nAMD患者。早期製劑出現前房顆粒遷移，透過製劑改良減少。
-
AIV007（lenvatinib）：凝膠懸浮液緩釋，可眼周給藥。適用於既往對抗VEGF藥物有反應的nAMD或糖尿病黃斑水腫患者。
-
AXT107（Gersizangitide）：20胺基酸胜肽製劑。DISCOVER試驗納入了nAMD患者。
-
PAN-90806：採用點眼局部給藥的非侵入性方法。早期製劑出現點狀角膜上皮病變，透過製劑改良改善。
此外，實驗顯示，將TKI與L-肉鹼結合並整合到奈米微胞中，可增強經角膜通透性，抑制脈絡膜新生血管（CNV）1)。
Q
這些藥物何時才能真正使用？
A
截至2026年，所有藥物均未獲FDA核准，仍處於臨床試驗階段。已進入第3期的製劑（Duravyu和Axpaxli）相對接近核准，但試驗結果評估、審查及各國藥事核准仍需更多時間。在日本可用的時間目前也尚未確定。
5. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “5. 病理生理學與詳細發病機制”血-視網膜屏障（BRB）與VEGF訊號
Section titled “血-視網膜屏障（BRB）與VEGF訊號”視網膜新生血管性疾病的核心病理在於血-視網膜屏障（BRB）的破壞。BRB的功能變化既是眼內炎症和惡性腫瘤的發病機制，也為藥物遞送提供了靶點機會1)。
VEGF是破壞BRB的主要因子，但獨立於VEGF軸的血管破壞也可能發生1)。這表明VEGF以外的訊號通路也可能成為治療靶點，而TKI的多靶點特性是其具有理論優勢的依據之一。
TKI靶向的RTK訊號通路
Section titled “TKI靶向的RTK訊號通路”TKI抑制的主要RTK及其作用如下。
- VEGFR：視網膜和脈絡膜新生血管形成及血管通透性增加的主要介質。不同VEGFR亞型功能各異。
- PDGFR（血小板衍生生長因子受體）：參與周細胞的存活和募集，影響視網膜新生血管的穩定化。
- FGFR（纖維母細胞生長因子受體）：已被證明參與視網膜新生血管形成。
各受體細胞內酪胺酸激酶結構域的自磷酸化觸發PI3K/Akt、FAK和MAPK通路的激活，促進血管內皮細胞的增殖、遷移和存活。
視網膜特有的TKI相關風險
Section titled “視網膜特有的TKI相關風險”MERTK（Mer受體酪胺酸激酶）在RPE（視網膜色素上皮）細胞中表現，負責維持光感受器的氧氣和營養供應1)。MERTK抑制可能限制光感受器的氧氣和營養供應，導致細胞死亡和視力喪失1)。在眼科使用TKI時，需注意非靶向效應，如意外的MERTK抑制。
此外，將VEGF拮抗劑與其他細胞因子靶點聯合使用雖可產生協同效應，但也會增加眼內炎症風險，導致部分藥物（如阿比西帕）批准被暫停，其他藥物（如布羅魯珠單抗）臨床使用受限1)。
VEGF以外的藥物靶點
Section titled “VEGF以外的藥物靶點”除VEGF訊號外，以下分子正在作為視網膜血管修飾的靶點進行開發1)。
- Bcl-xL：UBX1325（Unity Biotechnology）
- 連接蛋白-43：Danegaptide（Breye Therapeutics）
- LRG1：STX001（Senya Therapeutics）
這些方法與TKI不同，但在多標靶治療的背景下，未來可能會考慮合併使用。
6. 最新研究與未來展望
Section titled “6. 最新研究與未來展望”緩釋製劑技術
Section titled “緩釋製劑技術”TKI開發中的一個關鍵挑戰是延長玻璃體內的藥物作用持續時間。傳統的抗VEGF藥物需要定期注射，而採用緩釋技術的TKI製劑旨在實現9-12個月或更長的藥物釋放。如果實現，這將顯著減少每年的注射次數。
新型給藥途徑
Section titled “新型給藥途徑”由於TKI是小分子化合物，可以利用生物製劑難以實現的各種給藥途徑。
- 點眼給藥（PAN-90806）：作為非侵入性局部給藥，患者負擔最小。確保角膜通透性是一個挑戰，但將TKI整合到L-肉鹼結合納米膠束中的技術已在實驗上顯示出經角膜滲透和抑制脈絡膜新生血管的作用1)。
- 脈絡膜上腔給藥（CLS-AX, AXT107）：利用脈絡膜和鞏膜之間的間隙進行給藥。預期對靶組織（視網膜和脈絡膜）具有高藥物遞送效率。
- 眼周給藥（AIV007）：通過Tenon囊下等給藥，可以在最小化全身暴露的同時維持眼內藥物濃度。
- 全身給藥（D-4517.2）：皮下注射或口服給藥。利用小分子能夠穿過血-視網膜屏障的特性進行全身給藥。
與抗VEGF藥物的互補使用
Section titled “與抗VEGF藥物的互補使用”TKI與傳統抗VEGF藥物聯合使用的互補效應也在研究中。通過在細胞外（抗VEGF藥物）和細胞內（TKI）兩方面阻斷VEGFR信號，有望更完全地抑制受體活性。此外，同時抑制PDGFR和FGFR可能對現有藥物抗藥性病例產生效果。
7. 參考文獻
Section titled “7. 參考文獻”- Tomkins-Netzer O, et al. Progress in retinal and eye research. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245.
- 日本網膜硝子体学会新生血管型加齢黄斑変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 2022.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.