传统抗VEGF药物
作用部位：细胞外（受体外）
作用机制：直接捕获VEGF配体，阻止其与受体结合
靶点分子：主要是VEGF-A（部分制剂也包含Ang-2等）
制剂形态：生物制剂（抗体或融合蛋白）。分子量大，不能扩散进入细胞内
酪氨酸激酶抑制剂（眼科领域）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）？
Section titled “1. 什么是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）？”酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是作用于受体酪氨酸激酶（RTK）以调节下游信号转导通路的小分子化合物。
在眼科领域，研究主要集中于通过VEGF（血管内皮生长因子）受体控制视网膜新生血管。目前，多种给药途径和剂型的TKI正处于临床试验阶段。
TKI受到关注的原因在于现有抗VEGF治疗的局限性。针对nAMD和DME的抗VEGF药物（玻璃体腔内注射）在改善和维持视力方面非常有效，是目前的一线治疗2)4)。然而，许多患者需要长期每月或每隔数月重复注射，给患者和医疗人员带来了治疗负担。TKI有望减轻这一负担，并可能带来与现有药物互补的效果。
由于TKI是小分子化合物，它们可以扩散到细胞内并直接抑制RTK的细胞内结构域。这一特性产生了与针对单一VEGF配体的生物制剂不同的作用模式。它们可以同时抑制所有VEGFR亚型以及参与视网膜新生血管的其他RTK，如PDGFR（血小板衍生生长因子受体）和FGFR（成纤维细胞生长因子受体）。
Q
TKI与传统抗VEGF药物（雷珠单抗、阿柏西普等）有何不同？
A
传统抗VEGF药物（生物制剂）阻断VEGF配体与细胞外受体的结合。而TKI作为小分子化合物，可扩散进入细胞内，直接抑制受体的细胞内酪氨酸激酶结构域。TKI不仅能靶向VEGFR，还能靶向PDGFR和FGFR，因此可能更广泛地调控血管生成信号。
2. 作用机制
Section titled “2. 作用机制”VEGFR信号传导概述
Section titled “VEGFR信号传导概述”VEGF受体（VEGFR）是一种受体酪氨酸激酶（RTK）。信号传导通过以下步骤进行：
- 配体结合：VEGF与VEGFR的细胞外结构域结合
- 二聚化：受体的细胞外成分二聚化，形成活化构象
- 细胞内结构域激活：细胞内酪氨酸激酶结构域被激活
- 自身磷酸化：细胞内结构域的酪氨酸残基发生自身磷酸化
- 下游分子募集：Shc、Grb2、Nck和磷脂酶C-γ1被募集并激活
- 细胞内信号传导：PI3K/Akt通路、FAK（黏着斑激酶）通路和MAPK通路被激活
这些通路介导细胞黏附、迁移、细胞内运输、代谢与衰老、增殖、生长和存活，促进视网膜血管新生。
与传统药物的作用位点比较
Section titled “与传统药物的作用位点比较”TKI
作用部位：细胞内（受体内部）
作用机制：作为小分子扩散进入细胞，直接抑制酪氨酸激酶结构域
靶点分子：所有VEGFR亚型以及PDGFR、FGFR等其他RTK
制剂形态：小分子化合物。可穿过细胞膜
TKI作用于与传统抗VEGF药物不同的VEGFR结构域（细胞内），因此在降低受体活性方面可能产生互补效应。假设认为，它们可以与抗VEGF药物联合使用，或作为未来的单药替代治疗。
Q
为什么TKI能同时抑制多种受体？
A
TKI是小分子化合物，能够穿过细胞膜扩散到细胞内。酪氨酸激酶结构域在VEGFR、PDGFR和FGFR中具有共同结构，因此同一种抑制剂可以作用于多种受体。这种多靶点特性是与传统药物的主要区别之一。
3. 目标疾病与临床背景
Section titled “3. 目标疾病与临床背景”TKI的研究主要针对以下疾病。
新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）
Section titled “新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）”nAMD是日本视力障碍的主要原因之一。目前的标准治疗是抗VEGF药物（雷珠单抗、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞西单抗）的玻璃体内注射，多项大规模临床试验（MARINA、ANCHOR、VIEW 1/2、HAWK/HARRIER、TENAYA/LUCERNE）显示可改善视力2)。虽然抗VEGF药物是一线治疗，但需要长期重复注射，这成为治疗持续性的障碍。
TKI旨在实现更长的注射间隔（缓释制剂）或减少注射次数，试验对象包括既往治疗过和未治疗的nAMD患者。
糖尿病黄斑水肿（DME）
Section titled “糖尿病黄斑水肿（DME）”对于糖尿病黄斑水肿，DRCR.net Protocol T试验显示阿柏西普、雷珠单抗和贝伐珠单抗均有效3)。特别是在视力20/50或更差的病例中，阿柏西普在1年时显示出更优的结果。糖尿病黄斑水肿同样面临重复注射的负担，TKI有望延长治疗间隔。
糖尿病视网膜病变（DR，不伴糖尿病黄斑水肿）
Section titled “糖尿病视网膜病变（DR，不伴糖尿病黄斑水肿）”针对不伴糖尿病黄斑水肿的非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）患者也开展了研究，探索TKI抑制视网膜病变进展的可能性。
4. 主要制剂和进行中的临床试验
Section titled “4. 主要制剂和进行中的临床试验”截至2026年进行中的主要TKI制剂如下所示。每种药物均未获FDA批准，均处于临床试验阶段。
| 产品名（活性成分） | 阶段 | 给药途径 |
|---|---|---|
| Duravyu（伏罗尼布） | 3期 | 玻璃体内（缓释） |
| Axpaxli（阿西替尼） | 3期 | 玻璃体内（缓释） |
| CLS-AX（阿西替尼） | 2b期 | 脉络膜上腔 |
| D-4517.2（Dendranib） | 2期 | 皮下或口服 |
| GB-102（舒尼替尼） | 2期 | 玻璃体内 |
| AIV007（乐伐替尼） | 1期 | 眼周 |
| AXT107（Gersizangitide） | 1/2a期 | 脉络膜上腔 |
| PAN-90806 | 1/2期 | 局部（滴眼） |
各制剂的注意事项如下。
-
Duravyu（vorolanib）：与所有VEGFR亚型、PDGFR、FGFR等RTK的细胞内结构域结合。在2期DAVIO 2试验（nAMD）和PAVIA试验（糖尿病黄斑水肿）结果后进入3期。
-
Axpaxli（阿西替尼）：旨在9-12个月药物释放的缓释制剂。1b期HELIOS试验针对无糖尿病黄斑水肿的NPDR。3期SOL试验正在nAMD中进行。
-
CLS-AX（阿西替尼）：通过不溶性混悬制剂进行脉络膜上腔给药。2b期ODYSSEY试验与玻璃体内阿柏西普比较治疗nAMD。
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D-4517.2（Dendranib）：独特的全身给药策略（皮下或口服）。2期TEJAS试验纳入了nAMD和糖尿病黄斑水肿患者。
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GB-102（舒尼替尼）：玻璃体内给药。ALTISSIMO试验（2b期）针对nAMD患者。早期制剂出现前房颗粒迁移，通过制剂改良减少。
-
AIV007（乐伐替尼）：凝胶混悬液缓释，可眼周给药。适用于既往对抗VEGF药物有反应的nAMD或糖尿病黄斑水肿患者。
-
AXT107（Gersizangitide）：20氨基酸肽制剂。DISCOVER试验纳入了nAMD患者。
-
PAN-90806：采用滴眼局部给药的非侵入性方法。早期制剂出现点状角膜上皮病变，通过制剂改良得到改善。
此外，实验表明，将TKI与L-肉碱结合并整合到纳米胶束中，可增强经角膜通透性，抑制脉络膜新生血管（CNV）1)。
Q
这些药物何时才能真正使用？
A
截至2026年，所有药物均未获FDA批准，仍处于临床试验阶段。已进入3期的制剂（Duravyu和Axpaxli）相对接近批准，但试验结果评估、审批审查及各国药事审批仍需更多时间。在日本可用的时间目前也尚未确定。
5. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “5. 病理生理学与详细发病机制”血-视网膜屏障（BRB）与VEGF信号
Section titled “血-视网膜屏障（BRB）与VEGF信号”视网膜新生血管性疾病的核心病理在于血-视网膜屏障（BRB）的破坏。BRB的功能变化既是眼内炎症和恶性肿瘤的发病机制，也为药物递送提供了靶点机会1)。
VEGF是破坏BRB的主要因子，但独立于VEGF轴的血管破坏也可能发生1)。这表明VEGF以外的信号通路也可能成为治疗靶点，而TKI的多靶点特性是其具有理论优势的依据之一。
TKI靶向的RTK信号通路
Section titled “TKI靶向的RTK信号通路”TKI抑制的主要RTK及其作用如下。
- VEGFR：视网膜和脉络膜新生血管形成及血管通透性增加的主要介质。不同VEGFR亚型功能各异。
- PDGFR（血小板衍生生长因子受体）：参与周细胞的存活和募集，影响视网膜新生血管的稳定化。
- FGFR（成纤维细胞生长因子受体）：已被证明参与视网膜新生血管形成。
各受体细胞内酪氨酸激酶结构域的自磷酸化触发PI3K/Akt、FAK和MAPK通路的激活，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活。
视网膜特有的TKI相关风险
Section titled “视网膜特有的TKI相关风险”MERTK（Mer受体酪氨酸激酶）在RPE（视网膜色素上皮）细胞中表达，负责维持光感受器的氧气和营养供应1)。MERTK抑制可能限制光感受器的氧气和营养供应，导致细胞死亡和视力丧失1)。在眼科使用TKI时，需注意非靶向效应，如意外的MERTK抑制。
此外，将VEGF拮抗剂与其他细胞因子靶点联合使用虽可产生协同效应，但也会增加眼内炎症风险，导致部分药物（如阿比西帕）批准被暂停，其他药物（如布罗鲁珠单抗）临床使用受限1)。
VEGF以外的药物靶点
Section titled “VEGF以外的药物靶点”除VEGF信号外，以下分子正在作为视网膜血管修饰的靶点进行开发1)。
- Bcl-xL：UBX1325（Unity Biotechnology）
- 连接蛋白-43：Danegaptide（Breye Therapeutics）
- LRG1：STX001（Senya Therapeutics）
这些方法与TKI不同，但在多靶点治疗的背景下，未来可能会考虑联合使用。
6. 最新研究与未来展望
Section titled “6. 最新研究与未来展望”缓释制剂技术
Section titled “缓释制剂技术”TKI开发中的一个关键挑战是延长玻璃体内的药物作用持续时间。传统的抗VEGF药物需要定期注射，而采用缓释技术的TKI制剂旨在实现9-12个月或更长的药物释放。如果实现，这将显著减少每年的注射次数。
新型给药途径
Section titled “新型给药途径”由于TKI是小分子化合物，可以利用生物制剂难以实现的各种给药途径。
- 滴眼给药（PAN-90806）：作为非侵入性局部给药，患者负担最小。确保角膜通透性是一个挑战，但将TKI整合到L-肉碱结合纳米胶束中的技术已在实验上显示出经角膜渗透和抑制脉络膜新生血管的作用1)。
- 脉络膜上腔给药（CLS-AX, AXT107）：利用脉络膜和巩膜之间的间隙进行给药。预期对靶组织（视网膜和脉络膜）具有高药物递送效率。
- 眼周给药（AIV007）：通过Tenon囊下等给药，可以在最小化全身暴露的同时维持眼内药物浓度。
- 全身给药（D-4517.2）：皮下注射或口服给药。利用小分子能够穿过血-视网膜屏障的特性进行全身给药。
与抗VEGF药物的互补使用
Section titled “与抗VEGF药物的互补使用”TKI与传统的抗VEGF药物联合使用的互补效应也在研究中。通过在细胞外（抗VEGF药物）和细胞内（TKI）两方面阻断VEGFR信号，有望更完全地抑制受体活性。此外，同时抑制PDGFR和FGFR可能对现有药物耐药病例产生效果。
7. 参考文献
Section titled “7. 参考文献”- Tomkins-Netzer O, et al. Progress in retinal and eye research. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245.
- 日本網膜硝子体学会新生血管型加齢黄斑変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 2022.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.