Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) sont de petites molécules qui agissent sur les récepteurs à tyrosine kinase (RTK) pour moduler les voies de signalisation en aval.
Dans le domaine ophtalmologique, la recherche progresse principalement dans le but de contrôler la néovascularisation rétinienne via le récepteur du VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire). Actuellement, divers ITK avec différentes voies d’administration et formulations sont en phase d’essais cliniques.
L’intérêt pour les ITK est motivé par les limites des traitements anti-VEGF existants. Les anti-VEGF (injection intravitréenne) pour la DMLA néovasculaire et l’OMD sont très efficaces pour améliorer et maintenir l’acuité visuelle, et constituent le traitement de première intention actuel 2)4). Cependant, de nombreux patients nécessitent des injections répétées tous les mois ou tous les quelques mois à long terme, ce qui représente une charge pour les patients et les soignants. Les ITK pourraient réduire cette charge thérapeutique et apporter des effets complémentaires aux médicaments existants.
Étant de petites molécules, les ITK peuvent diffuser à l’intérieur de la cellule et inhiber directement le domaine intracellulaire des RTK. Cette propriété confère un profil d’action différent de celui des agents biologiques qui ciblent un seul ligand VEGF. Ils peuvent inhiber simultanément tous les isoformes de VEGFR ainsi que d’autres RTK impliqués dans la néovascularisation rétinienne, tels que PDGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes).
Les anti-VEGF conventionnels (biologiques) bloquent la liaison du ligand VEGF au récepteur extracellulaire. En revanche, les ITK sont de petites molécules qui diffusent dans la cellule et inhibent directement le domaine tyrosine kinase intracellulaire du récepteur. Les ITK peuvent cibler non seulement le VEGFR mais aussi le PDGFR et le FGFR, ce qui permet de contrôler un plus large éventail de signaux angiogéniques.
Le récepteur du VEGF (VEGFR) est un type de récepteur tyrosine kinase (RTK). La transduction du signal se déroule selon les étapes suivantes :
Ces voies médient l’adhésion, la migration, le transport intracellulaire, le métabolisme et le vieillissement, la prolifération, la croissance et la survie cellulaires, favorisant la néovascularisation rétinienne.
Anti-VEGF conventionnels
Site d’action : Extracellulaire (hors du récepteur)
Mécanisme d’action : Capture directement le ligand VEGF et bloque sa liaison au récepteur
Cible moléculaire : Principalement VEGF-A (certaines préparations incluent également Ang-2, etc.)
Forme pharmaceutique : Agent biologique (anticorps, protéine de fusion). De poids moléculaire élevé, ne diffuse pas dans la cellule
TKI
Site d’action : Intracellulaire (dans le récepteur)
Mécanisme d’action : En tant que petite molécule, il diffuse dans la cellule et inhibe directement le domaine tyrosine kinase
Cible moléculaire : Tous les isoformes de VEGFR + autres RTK comme PDGFR et FGFR
Forme pharmaceutique : Composé de faible poids moléculaire. Peut traverser la membrane cellulaire
Les TKI agissent sur un domaine différent du VEGFR (intracellulaire) par rapport aux anti-VEGF conventionnels, ce qui pourrait apporter un effet complémentaire en réduisant l’activité du récepteur. L’hypothèse est qu’ils pourraient être utilisés en association avec les anti-VEGF ou comme traitement alternatif unique à l’avenir.
Les TKI sont des petites molécules qui peuvent traverser la membrane cellulaire et diffuser dans la cellule. Le domaine tyrosine kinase a une structure commune à VEGFR, PDGFR et FGFR, ce qui permet au même inhibiteur d’agir sur plusieurs récepteurs. Cette multi-ciblage est l’une des principales différences par rapport aux médicaments conventionnels.
La recherche sur les TKI cible principalement les maladies suivantes.
La nAMD est l’une des principales causes de déficience visuelle au Japon. Le traitement standard actuel est l’injection intravitréenne d’anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab), et plusieurs essais cliniques de grande envergure (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) ont montré une amélioration de l’acuité visuelle 2). Bien que les anti-VEGF soient le traitement de première intention, des injections répétées à long terme sont nécessaires, ce qui constitue un obstacle à la poursuite du traitement.
Les TKI visent à obtenir des intervalles d’injection plus longs (formulations à libération prolongée) ou à réduire le nombre d’injections, et les essais incluent des patients atteints de nAMD, qu’ils soient déjà traités ou non.
L’essai DRCR.net Protocol T a montré que l’aflibercept, le ranibizumab et le bevacizumab sont tous efficaces dans l’OMD 3). En particulier, chez les patients ayant une acuité visuelle de 20/50 ou moins, l’aflibercept a montré de meilleurs résultats à un an. La charge des injections répétées est également un problème dans l’OMD, et l’allongement de la durée du traitement par TKI est attendu.
Des essais sont également menés chez des patients atteints de rétinopathie diabétique non proliférante (RDNP) sans OMD, explorant le potentiel des TKI à inhiber la progression des lésions rétiniennes.
Les principales formulations de TKI en cours en 2026 sont présentées ci-dessous. Chaque médicament n’est pas approuvé par la FDA et est en phase d’essai clinique.
| Nom du produit (principe actif) | Phase | Voie d’administration |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | Phase 3 | Intravitréen (libération prolongée) |
| Axpaxli (axitinib) | Phase 3 | Intravitréen (libération prolongée) |
| CLS-AX (axitinib) | Phase 2b | Espace suprachoroidien |
| D-4517.2 (Dendranib) | Phase 2 | Sous-cutané ou oral |
| GB-102 (sunitinib) | Phase 2 | Intravitréen |
| AIV007 (lenvatinib) | Phase 1 | Périoculaire |
| AXT107 (Gersizangitide) | Phase 1/2a | Espace suprachoroidien |
| PAN-90806 | Phase 1/2 | Local (collyre) |
Les points particuliers de chaque formulation sont les suivants.
Duravyu (vorolanib) : se lie au domaine intracellulaire des RTK, y compris tous les isoformes de VEGFR, PDGFR et FGFR. Après les résultats des essais de phase 2 DAVIO 2 (nAMD) et PAVIA (œdème maculaire diabétique), il est passé en phase 3.
Axpaxli (axitinib) : formulation à libération prolongée visant une libération du médicament sur 9 à 12 mois. L’essai de phase 1b HELIOS a été mené chez des patients atteints de NPDR sans œdème maculaire diabétique. L’essai de phase 3 SOL est en cours pour la nAMD.
CLS-AX (axitinib) : administration suprachoroidienne par suspension insoluble. L’essai de phase 2b ODYSSEY a comparé à l’aflibercept intravitréen pour la nAMD.
D-4517.2 (Dendranib) : stratégie d’administration unique par voie systémique (sous-cutanée ou orale). L’essai de phase 2 TEJAS a recruté des patients atteints de nAMD et d’œdème maculaire diabétique.
GB-102 (sunitinib) : administration intravitréenne. L’essai ALTISSIMO (phase 2b) a été mené chez des patients atteints de nAMD. La formulation initiale présentait un mouvement de particules vers la chambre antérieure, réduit par un changement de formulation.
AIV007 (lenvatinib) : libération prolongée par suspension en gel permettant une administration périoculaire. Patients atteints de nAMD ou d’œdème maculaire diabétique ayant déjà répondu aux anti-VEGF.
AXT107 (Gersizangitide) : formulation peptidique de 20 acides aminés. L’essai DISCOVER a recruté des patients atteints de nAMD.
PAN-90806 : approche non invasive par administration locale en collyre. La formulation initiale présentait une kératopathie ponctuée superficielle, améliorée par une optimisation de la formulation.
De plus, il a été démontré expérimentalement que l’incorporation de TKI dans des nanomicelles conjuguées à la L-carnitine améliore la perméabilité transcornéenne et supprime la néovascularisation choroïdienne (CNV)1).
En 2026, tous les médicaments ne sont pas approuvés par la FDA et sont encore en phase d’essai clinique. Les formulations ayant atteint la phase 3 (Duravyu et Axpaxli) sont relativement proches de l’approbation, mais l’évaluation des résultats des essais, l’examen de l’approbation et l’approbation réglementaire dans chaque pays nécessitent plus de temps. La date de disponibilité au Japon n’est pas non plus déterminée à ce stade.
La base de la pathologie des maladies néovasculaires rétiniennes réside dans la rupture de la barrière hémato-rétinienne (BHR). Les modifications fonctionnelles de la BHR constituent le mécanisme de développement des deux pathologies (inflammation intraoculaire et tumeur maligne), tout en offrant une opportunité en tant que cible pour l’administration de médicaments1).
Le VEGF est un facteur majeur de rupture de la BHR, mais une rupture vasculaire indépendante de l’axe VEGF peut également survenir1). Cela suggère que d’autres voies de signalisation que le VEGF peuvent également être des cibles thérapeutiques, et constitue l’une des raisons pour lesquelles la multi-ciblage des TKI présente un avantage théorique.
Les principaux RTK inhibés par les TKI et leurs rôles sont les suivants :
L’autophosphorylation du domaine tyrosine kinase intracellulaire de chaque récepteur déclenche l’activation des voies PI3K/Akt, FAK et MAPK, favorisant la prolifération, la migration et la survie des cellules endothéliales vasculaires.
MERTK (Mer récepteur tyrosine kinase) est exprimé dans les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et joue un rôle dans le maintien de l’apport en oxygène et en nutriments aux photorécepteurs1). L’inhibition de MERTK peut limiter l’apport en oxygène et en nutriments aux photorécepteurs, entraînant une mort cellulaire et une perte de vision1). Lors de l’utilisation de TKI en ophtalmologie, il faut être attentif aux effets hors cible tels que l’inhibition non intentionnelle de MERTK.
De plus, bien que la combinaison d’antagonistes du VEGF avec d’autres cibles de cytokines puisse produire un effet synergique, elle augmente également le risque d’inflammation intraoculaire, ce qui a conduit à l’arrêt de l’approbation de certaines formulations (par exemple, abicipar) et à la restriction de l’utilisation clinique d’autres (par exemple, brolucizumab)1).
Outre la signalisation VEGF, les molécules suivantes sont en cours de développement en tant que cibles pour la modification vasculaire rétinienne1).
Ces approches sont différentes des ITK, mais des combinaisons futures pourraient être envisagées dans le cadre d’une thérapie multi-cibles.
L’un des défis majeurs du développement des ITK est l’extension de la durée de libération du médicament dans le vitré. Alors que les agents anti-VEGF conventionnels nécessitent des injections régulières, les formulations d’ITK à libération prolongée visent une libération du médicament durant 9 à 12 mois ou plus. Si cela se concrétise, le nombre d’injections annuelles pourrait être considérablement réduit.
Étant donné que les ITK sont des composés de faible poids moléculaire, diverses voies d’administration, difficiles à réaliser avec les agents biologiques, sont possibles.
L’utilisation complémentaire des ITK avec les anti-VEGF conventionnels est également étudiée. En bloquant le signal du VEGFR à la fois extracellulaire (anti-VEGF) et intracellulaire (ITK), on espère une inhibition plus complète de l’activité du récepteur. De plus, l’inhibition simultanée du PDGFR et du FGFR pourrait apporter des bénéfices dans les cas de résistance aux traitements existants.
