A deficiência de cobalamina C (tipo cblC) é um erro inato do metabolismo intracelular da vitamina B12 (cobalamina). O nome oficial é acidúria metilmalônica e homocistinúria tipo cblC (OMIM #277400). É o tipo mais comum, representando cerca de 80% de todos os distúrbios do metabolismo da cbl.
O padrão de herança é autossômico recessivo. A causa são mutações no gene MMACHC (1p34.2). A proteína MMACHC é responsável pelos estágios iniciais do metabolismo intracelular da cobalamina, e sua perda de função prejudica a síntese tanto de adenosilcobalamina (AdoCbl) quanto de metilcobalamina (MeCbl).
A incidência estimada é de 1:100.000 a 1:200.000 3, 4), mas um estudo na província de Shandong, China, relatou uma alta frequência de 1:3.920. Nos Estados Unidos, a triagem neonatal (NBS) tornou-se alvo desde o início dos anos 2000 4).
De acordo com a idade de início, é dividido em tipo de início precoce (no primeiro ano de vida, 86-88% do total) e tipo de início tardio (após 1 ano de idade). Mais de 160 casos de início tardio foram relatados, e mais de 30 casos de início na idade adulta (acima de 18 anos) 3).
A detecção precoce é possível através do NBS usando a elevação da propionilcarnitina (C3) no sangue como indicador. No entanto, casos de início tardio ou leves podem escapar do NBS 4), e se houver suspeita clínica apesar do NBS normal, são necessários exames adicionais de Hcy plasmático e MMA urinário.
O quadro clínico varia significativamente de acordo com a idade de início.
Sintomas oculares de início precoce:
Sintomas principais de início tardio (extraoculares):
Os achados de fundo de olho diferem amplamente entre os tipos de início precoce e tardio.
Tipo de Início Precoce
Maculopatia: O achado mais característico. Pode aparecer a partir do 35º dia de vida.
Maculopatia em olho de boi: Padrão característico de atrofia coriorretiniana central com anel de pigmento.
Alterações semelhantes à retinite pigmentosa: Ocorre degeneração retiniana extensa.
Atrofia do nervo óptico: Presente em casos avançados.
Angiografia fluoresceínica do fundo (FAF): Padrão de hipoautofluorescência foveal e hiperautofluorescência nas bordas.
Tipo tardio
Fundo de olho frequentemente normal: Muitas vezes não apresenta achados oculares graves3, 4).
Achados de RM da medula espinhal: Lesões hiperintensas no funículo posterior são características4).
Lesões da substância branca na RM cerebral: Observadas em alguns casos do tipo tardio3).
Retinopatia hipertensiva: Pode ocorrer em casos graves com complicações renais (microangiopatia trombótica)2).
As complicações sistêmicas incluem acidose metabólica, hipotonia, microcefalia, cardiomiopatia (50%)1) e microangiopatia trombótica renal (TMA)2).
No tipo tardio, maculopatia grave e degeneração retiniana como no tipo precoce são raras, e o fundo de olho é frequentemente normal3, 4). No entanto, em casos graves com complicações renais, pode ocorrer retinopatia hipertensiva2). A melhora dos sintomas neurológicos geralmente é boa com o tratamento, mas foram relatados casos com déficit visual residual3).
A deficiência de cobalamina C é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene MMACHC. Mais de 80 mutações foram relatadas, e o fenótipo varia amplamente dependendo do tipo de mutação.
A frequência das principais mutações e os fenótipos correspondentes são mostrados abaixo.
| Mutação | Frequência/Linhagem | Fenótipo Principal |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40-61% · Europeus | Início precoce · Mais grave |
| c.394C>T | Cerca de 20% | Tipo tardio |
| c.609G>A | 48-55% · Asiáticos orientais | Lactentes a crianças |
Outras mutações principais:
Existe também o “epi-cblC” causado pelo silenciamento epigenético do MMACHC devido a mutação no gene PRDX1, levando a uma condição secundária semelhante a cblC.
Os achados laboratoriais que indicam anormalidade metabólica são centrais para o diagnóstico.
| Item do Exame | Achados Típicos | Significado |
|---|---|---|
| Hcy Plasmática | Muito elevado | Triagem |
| MMA urinário | Elevado | Confirmação de bloqueio metabólico |
| Teste genético | Mutação MMACHC | Diagnóstico definitivo |
Valores numéricos relatados: Hcy plasmático 101,5–1700,5 µmol/L2, 3), MMA urinário 85–802 mmol/mol3, 4). A vitamina B12 sérica é frequentemente normal na forma de início tardio (448–625 pg/mL)3, 4).
É importante diferenciar entre deficiência dietética de B12, anemia perniciosa, outros distúrbios do metabolismo da cbl (como cblD, cblF) e deficiência de MTHFR3, 4). A combinação de Hcy elevado e MMA elevado é característica de cblC, enquanto apenas Hcy elevado (MMA normal) sugere deficiência de MTHFR, etc.
Sim. Na cblC de início tardio, a B12 sérica frequentemente está na faixa normal3, 4), e não deve ser descartada apenas com B12 normal. Em pacientes jovens com sintomas neurológicos ou psiquiátricos, Hcy e MMA plasmáticos devem ser medidos e, se elevados, a análise genética do MMACHC é necessária.
O tratamento principal é a administração parenteral de hidroxicobalamina (OH-Cbl), combinada com betaína, ácido folínico e L-carnitina em terapia multidrogas.
A administração parenteral é a base. Dose aproximada: 1 mg/dia ou 0,3 mg/kg/dia por via intramuscular (IM)4). Doses relatadas:
Em um caso adulto de início tardio, Ailliet et al. (2022) administraram 25 mg/dia por via subcutânea (SC) e obtiveram melhora dos sintomas neurológicos3). No caso de Goyne et al. (2023), iniciou-se com 5 mg/dia IM4). No caso de Hjalmarsson et al. (2024) com insuficiência cardíaca grave, foi administrado 30 mg/dia por via intravenosa (IV)1).
Promove a remetilação da homocisteína em metionina. Dose aproximada: 250 mg/kg/dia divididos em 3 doses4). Doses relatadas: 100 mg/kg/dia2), 1 g × 3 vezes4), 2-3 g × 3 vezes1).
O objetivo do tratamento é reduzir MMA e Hcy e normalizar os indicadores metabólicos. O tratamento adequado resulta em redução acentuada de Hcy:
Em um caso grave com TMA renal de Akar et al. (2024), Hcy normalizou de 1.700,5 para 4,6 µmol/L após início do tratamento2). Em um caso com cardiomiopatia de Hjalmarsson et al. (2024), MMA melhorou de 97 para 8,1 mmol/mol e Hcy de 91 para 31,8 µmol/L1).
No tipo de início tardio, a resposta ao tratamento é relativamente boa4), mas a recuperação da função visual pode ser limitada3). No tipo de início precoce, mesmo com tratamento adequado, muitos pacientes atingem cegueira legal na adolescência.
No tipo de início precoce, mesmo com melhora dos indicadores metabólicos, o prognóstico da função visual para maculopatia e degeneração retiniana é frequentemente ruim, e casos de cegueira legal na adolescência foram relatados. No tipo de início tardio, a resposta dos sintomas neurológicos ao tratamento é relativamente boa, mas o comprometimento visual residual melhora apenas de forma limitada3). O diagnóstico e tratamento precoces podem proporcionar o melhor prognóstico.
A proteína MMACHC se liga ao complexo cobalamina-haptocorina (R) no lisossomo, separando o grupo R da cobalamina para produzir um intermediário comum de cobalamina utilizável intracelularmente. Esse intermediário então se ramifica em duas vias.
Quando ambas as vias são prejudicadas pela perda de função do MMACHC:
Quanto aos efeitos nos tecidos oculares, acredita-se que a síntese prejudicada de glutationa (GSH) devido à redução de metionina diminui a defesa antioxidante do epitélio pigmentar da retina (EPR), contribuindo para a degeneração macular. Também se especula que o dano endotelial vascular causado pelo Hcy elevado prejudica a circulação retiniana e coroidal.
Hjalmarssон et al. (2024) relataram o primeiro caso mundial de implante de LVAD (dispositivo de assistência ventricular esquerda) seguido de transplante cardíaco em paciente cblC com cardiomiopatia1). Combinado com terapia metabólica com OH-Cbl em alta dose (30 mg/dia IV), betaína, ácido folínico e L-carnitina, resultou em melhora dos indicadores metabólicos (MMA 97→8,1, Hcy 91→31,8) e bom desfecho.
O caso demonstrou que a continuação da terapia metabólica para cblC após o transplante cardíaco é essencial1).
Estudos mostram que alguns casos de forma tardia ou leve podem ser perdidos na triagem neonatal4), enfatizando a importância de medir Hcy e MMA em adultos jovens com sintomas neurológicos ou psiquiátricos, mesmo com B12 normal3, 4).
Foi relatado o “epi-cblC” causado pelo silenciamento epigenético do MMACHC devido a mutação no gene PRDX1. Como pode apresentar fenótipos semelhantes ao cblC mesmo sem mutação genética, é necessária uma reconsideração do algoritmo diagnóstico.
Ailliet et al. (2022) relataram a experiência de detecção precoce de homozigotos assintomáticos por meio de triagem familiar em cblC de início tardio, e enfatizaram a importância da triagem familiar ativa após o diagnóstico do probando 3).
