Defisiensi kobalamin C (tipe cblC) adalah kelainan metabolisme bawaan dari metabolisme vitamin B12 (kobalamin) intraseluler. Nama resminya adalah metilmalonat asiduria dan homosistinuria tipe cblC (OMIM #277400). Ini adalah tipe yang paling umum, mencakup sekitar 80% dari seluruh gangguan metabolisme cbl.
Pola pewarisan adalah autosomal resesif. Penyebabnya adalah mutasi pada gen MMACHC (1p34.2). Protein MMACHC bertanggung jawab pada tahap awal metabolisme kobalamin intraseluler, dan hilangnya fungsinya mengganggu sintesis adenosil kobalamin (AdoCbl) dan metil kobalamin (MeCbl).
Perkiraan insidensi adalah 1:100.000 hingga 1:200.000 3, 4), namun sebuah penelitian di Provinsi Shandong, Tiongkok melaporkan frekuensi tinggi 1:3.920. Di Amerika Serikat, skrining bayi baru lahir (NBS) telah menjadi target sejak awal tahun 2000-an 4).
Berdasarkan usia onset, dibagi menjadi tipe onset dini (dalam 1 tahun pertama kehidupan, 86-88% dari total) dan tipe onset lambat (setelah usia 1 tahun). Lebih dari 160 kasus onset lambat telah dilaporkan, dan lebih dari 30 kasus onset dewasa (di atas 18 tahun) 3).
Deteksi dini dimungkinkan melalui NBS dengan menggunakan peningkatan propionil karnitin (C3) darah sebagai indikator. Namun, kasus onset lambat atau ringan dapat lolos dari NBS 4), dan jika secara klinis dicurigai meskipun hasil NBS normal, diperlukan pemeriksaan tambahan Hcy plasma dan MMA urin.
Gambaran klinis sangat bervariasi tergantung usia onset.
Gejala mata onset dini:
Gejala utama onset lambat (ekstraokular):
Temuan fundus sangat berbeda antara tipe onset dini dan lambat.
Tipe Onset Dini
Makulopati: Temuan paling khas. Dapat muncul sejak hari ke-35 setelah lahir.
Makulopati bull’s eye: Pola khas atrofi koroid dan retina sentral dengan cincin pigmen.
Perubahan seperti retinitis pigmentosa: Terjadi degenerasi retina yang luas.
Atrofi saraf optik: Ditemukan pada kasus lanjut.
Angiografi fluoresensi fundus (FAF): Pola hipoautofluoresensi fovea dan hiperautofluoresensi batas.
Tipe lambat
Fundus sering normal: Seringkali tidak menunjukkan temuan okular yang berat3, 4).
Temuan MRI medula spinalis: Lesi hiperintens pada kolumna posterior bersifat khas4).
Lesi substansia alba pada MRI otak: Ditemukan pada beberapa kasus tipe lambat3).
Retinopati hipertensif: Dapat terjadi pada kasus berat dengan komplikasi ginjal (mikroangiopati trombotik)2).
Komplikasi sistemik meliputi asidosis metabolik, hipotonia, mikrosefali, kardiomiopati (50%)1), dan mikroangiopati trombotik ginjal (TMA)2).
Pada tipe lambat, makulopati berat dan degenerasi retina seperti tipe awal jarang terjadi, dan fundus sering normal3, 4). Namun, pada kasus berat dengan komplikasi ginjal, dapat timbul retinopati hipertensif2). Perbaikan gejala neurologis sering baik dengan pengobatan, namun beberapa kasus dilaporkan masih memiliki gangguan fungsi penglihatan3).
Defisiensi kobalamin C adalah penyakit resesif autosomal akibat mutasi pada gen MMACHC. Lebih dari 80 mutasi telah dilaporkan, dan fenotipe sangat bervariasi tergantung jenis mutasi.
Frekuensi mutasi utama dan fenotipe yang sesuai ditunjukkan di bawah ini.
| Mutasi | Frekuensi/Garis Keturunan | Fenotipe Utama |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40-61% · Keturunan Eropa | Onset dini · Paling parah |
| c.394C>T | Sekitar 20% | Tipe lambat |
| c.609G>A | 48-55% · Keturunan Asia Timur | Bayi hingga anak-anak |
Mutasi utama lainnya:
Terdapat juga “epi-cblC” yang disebabkan oleh pembungkaman epigenetik MMACHC akibat mutasi gen PRDX1, menyebabkan kondisi sekunder mirip cblC.
Temuan pemeriksaan yang menunjukkan kelainan metabolik menjadi inti diagnosis.
| Item Pemeriksaan | Temuan Khas | Makna |
|---|---|---|
| Hcy Plasma | Sangat tinggi | Skrining |
| MMA urin | Tinggi | Konfirmasi blok metabolik |
| Tes genetik | Mutasi MMACHC | Diagnosis pasti |
Nilai numerik yang dilaporkan: Hcy plasma 101,5–1700,5 µmol/L2, 3), MMA urin 85–802 mmol/mol3, 4). Vitamin B12 serum sering normal pada tipe onset lambat (448–625 pg/mL)3, 4).
Penting untuk membedakan antara defisiensi B12 diet, anemia pernisiosa, gangguan metabolisme cbl lainnya (seperti cblD, cblF), dan defisiensi MTHFR3, 4). Kombinasi Hcy tinggi dan MMA tinggi bersifat khas untuk cblC, sedangkan Hcy tinggi saja (MMA normal) menunjukkan defisiensi MTHFR, dll.
Ya. Pada cblC onset lambat, B12 serum sering dalam rentang normal3, 4), dan tidak boleh disingkirkan hanya berdasarkan B12 normal. Pada pasien muda dengan gejala neurologis atau psikiatri, Hcy dan MMA plasma harus diukur, dan jika tinggi, analisis genetik MMACHC diperlukan.
Terapi utama adalah pemberian hidroksikobalamin (OH-Cbl) secara parenteral, dikombinasikan dengan betain, asam folinat, dan L-karnitin dalam terapi multidrug.
Pemberian parenteral adalah dasar. Dosis perkiraan: 1 mg/hari atau 0,3 mg/kg/hari secara intramuskular (IM)4). Dosis yang dilaporkan:
Pada kasus dewasa onset lambat, Ailliet dkk. (2022) memberikan 25 mg/hari secara subkutan (SC) dan memperbaiki gejala neurologis3). Pada kasus Goyne dkk. (2023), dimulai dengan 5 mg/hari IM4). Pada kasus Hjalmarsson dkk. (2024) dengan gagal jantung berat, diberikan 30 mg/hari secara intravena (IV)1).
Meningkatkan remetilasi homosistein menjadi metionin. Dosis perkiraan: 250 mg/kg/hari dalam 3 dosis terbagi4). Dosis yang dilaporkan: 100 mg/kg/hari2), 1 g × 3 kali4), 2-3 g × 3 kali1).
Tujuan pengobatan adalah menurunkan MMA dan Hcy serta menormalkan indikator metabolik. Pengobatan yang tepat menghasilkan penurunan Hcy yang signifikan:
Pada kasus berat dengan TMA ginjal oleh Akar dkk. (2024), Hcy kembali normal dari 1.700,5 menjadi 4,6 µmol/L setelah memulai pengobatan2). Pada kasus dengan kardiomiopati oleh Hjalmarsson dkk. (2024), MMA membaik dari 97 menjadi 8,1 mmol/mol dan Hcy dari 91 menjadi 31,8 µmol/L1).
Pada tipe onset lambat, respons terhadap pengobatan relatif baik4), namun pemulihan fungsi penglihatan mungkin terbatas3). Pada tipe onset dini, meskipun dengan pengobatan yang tepat, banyak pasien mencapai kebutaan hukum pada usia remaja.
Pada tipe onset dini, meskipun indikator metabolik membaik, prognosis fungsi penglihatan untuk makulopati dan degenerasi retina sering buruk, dan telah dilaporkan kasus mencapai kebutaan hukum pada usia remaja. Pada tipe onset lambat, respons gejala neurologis terhadap pengobatan relatif baik, namun gangguan fungsi penglihatan yang tersisa hanya membaik secara terbatas3). Diagnosis dini dan pengobatan dini dapat memberikan prognosis terbaik.
Protein MMACHC berikatan dengan kompleks kobalamin-haptokorin (R) di lisosom, memisahkan gugus R dari kobalamin untuk menghasilkan perantara kobalamin umum yang dapat digunakan di dalam sel. Perantara ini kemudian bercabang menjadi dua jalur.
Ketika kedua jalur terganggu akibat hilangnya fungsi MMACHC:
Mengenai dampak pada jaringan mata, gangguan sintesis glutathione (GSH) akibat penurunan metionin dianggap menurunkan pertahanan stres oksidatif epitel pigmen retina (RPE), berkontribusi terhadap degenerasi makula. Kerusakan endotel vaskular akibat Hcy tinggi juga diduga mengganggu sirkulasi retina dan koroid.
Hjalmarssон dkk. (2024) melaporkan kasus pertama di dunia pemasangan LVAD (left ventricular assist device) diikuti transplantasi jantung pada pasien cblC dengan kardiomiopati1). Dikombinasikan dengan terapi metabolik OH-Cbl dosis tinggi (30 mg/hari IV), betaine, asam folinat, dan L-karnitin, menghasilkan perbaikan indikator metabolik (MMA 97→8.1, Hcy 91→31.8) dan hasil yang baik.
Kasus ini menunjukkan bahwa kelanjutan terapi metabolik untuk cblC setelah transplantasi jantung sangat penting1).
Studi menunjukkan bahwa beberapa kasus tipe lambat atau ringan mungkin terlewatkan dalam skrining neonatus4), menekankan pentingnya mengukur Hcy dan MMA pada dewasa muda dengan gejala neurologis atau psikiatris meskipun kadar B12 normal3, 4).
“epi-cblC” yang disebabkan oleh pembungkaman epigenetik MMACHC akibat mutasi gen PRDX1 telah dilaporkan. Karena dapat menunjukkan fenotipe mirip cblC meskipun tanpa mutasi gen, diperlukan pertimbangan ulang terhadap algoritma diagnostik.
Ailliet dkk. (2022) melaporkan pengalaman deteksi dini homozigot asimtomatik melalui skrining keluarga pada cblC onset lambat, dan menekankan pentingnya skrining keluarga aktif setelah diagnosis proband 3).
