Risiko Okular Hipertensi dan Dislipidemia (Hypertension and Dyslipidemia Ocular Risks)

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Hipertensi dan dislipidemia mempercepat aterosklerosis sistemik dan merupakan faktor risiko penyakit pembuluh darah sistemik yang tercermin dalam temuan fundus.
• Pembuluh darah fundus adalah satu-satunya pembuluh darah yang dapat diamati secara langsung di seluruh tubuh, dan digunakan sebagai “jendela” status pembuluh darah sistemik untuk penilaian risiko kardiovaskular¹⁾.
• Perubahan fundus hipertensi dinilai dengan klasifikasi Keith-Wagener-Barker (KWB) derajat I–IV, dan risiko kejadian kardiovaskular meningkat secara signifikan pada derajat II atau lebih⁵⁾.
• Hipertensi merupakan faktor risiko terpenting untuk oklusi vena retina (RVO), dengan odds ratio 3,0–5,0 yang dilaporkan²⁾.
• Sekitar 30% pasien oklusi arteri retina sentral (CRAO) dan sekitar 25% pasien oklusi cabang (BRAO) mengalami infark serebral dalam satu minggu setelah onset.
• Jika plak Hollenhorst (emboli kolesterol) ditemukan di fundus, diperlukan evaluasi penyakit karotis, dan ini menjadi indikator risiko stroke.
• Manajemen medis hipertensi dan dislipidemia merupakan prioritas utama dalam pencegahan komplikasi oftalmologis, dan kolaborasi aktif dengan dokter penyakit dalam sangat diperlukan.

1. Hubungan antara hipertensi, dislipidemia, dan penyakit mata

Hipertensi dan dislipidemia mempercepat aterosklerosis sistemik dan tercermin dalam temuan fundus. Pembuluh darah fundus adalah satu-satunya tempat tidur vaskular yang dapat diamati secara makroskopis langsung di seluruh tubuh, dan diposisikan sebagai “jendela” yang mencerminkan status vaskular sistemik¹⁾.

Perubahan fundus hipertensi dianggap sebagai indikator independen risiko kardiovaskular, dan tingkat keparahan hipertensi serta derajat arteriosklerosis dapat dinilai dari perubahan arteriol retina ¹⁾. Hipertensi merupakan faktor risiko terpenting untuk oklusi vena retina (RVO), dengan odds ratio 3,0–5,0 yang dilaporkan ²⁾. Selain itu, pada oklusi arteri retina (RAO), hipertensi dan dislipidemia juga menjadi faktor risiko utama ³⁾.

Pada dislipidemia, selain percepatan arteriosklerosis, terdapat temuan fundus yang khas yaitu plak Hollenhorst (emboli kolesterol). Xanthelasma palpebrarum dan arkus kornea (arcus senilis) juga merupakan temuan okular penting pada dislipidemia ⁶⁾.

• Fundus adalah satu-satunya tempat di seluruh tubuh di mana pembuluh darah dapat diamati secara langsung, dan menjadi jendela untuk penilaian risiko kardiovaskular ¹⁾
• Hipertensi merupakan faktor risiko terpenting untuk oklusi vena retina dengan OR 3,0–5,0 ²⁾
• Oklusi arteri retina memerlukan evaluasi darurat yang setara dengan stroke, sebagai “stroke retina” (retinal stroke) ³⁾
• Penemuan plak Hollenhorst merupakan indikator lesi karotis dan risiko stroke
• Temuan okular pada dislipidemia meliputi xanthelasma palpebrarum, arkus kornea, dan lipemia retinalis ⁶⁾

Q Apakah hipertensi juga mempengaruhi mata?

A

Hipertensi tercermin sebagai perubahan pembuluh darah di fundus, meningkatkan risiko oklusi vena retina, oklusi arteri retina, dan neuropati optik iskemik. Perubahan fundus hipertensi dinilai dengan klasifikasi Keith-Wagener-Barker (KWB), dan derajat II atau lebih meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular secara signifikan. Fundus adalah satu-satunya bagian tubuh yang memungkinkan pengamatan langsung kondisi pembuluh darah sistemik, sehingga pemeriksaan fundus juga berguna untuk penilaian risiko kardiovaskular.

2. Perubahan Fundus Hipertensi

Foto fundus yang menunjukkan perubahan fundus hipertensi: fenomena crossing arteri-vena dan penyempitan arteriol

Wood F. Hypertensive retinopathy fundus photograph. 2009. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons (File:Hypertensiveretinopathy.jpg). License: CC BY 3.0.

Foto fundus yang menunjukkan penyempitan arteriol retina dan fenomena crossing arteri-vena (KWB derajat II) akibat hipertensi. Sesuai dengan fenomena crossing arteri-vena dan perubahan arteriol yang dibahas pada bagian “2. Perubahan Fundus Hipertensi”.

Hipertensi menyebabkan perubahan khas pada arteriol fundus. Ada beberapa klasifikasi, termasuk klasifikasi Keith-Wagener-Barker (KWB) yang masih digunakan dalam pemeriksaan kesehatan.

Klasifikasi Keith-Wagener-Barker (KWB):

Klasifikasi	Temuan Fundus
Derajat I	Ketidakseragaman diameter arteriol, peningkatan refleks cahaya ringan
Derajat II	Fenomena crossing arteri-vena (Tanda Gunn: penyempitan vena akibat tekanan, Tanda Salus: deviasi jalur vena)
Derajat III	Perdarahan flame-shaped, bercak kapas, eksudat keras 1)
Derajat IV	Edema papil (hipertensi maligna, ensefalopati hipertensi) 1)

Pada KWB grade II atau lebih, terjadi perubahan organik pada arteriol retina, dan risiko stroke serta penyakit arteri koroner meningkat secara signifikan ⁵⁾. Grade IV (hipertensi maligna) merupakan keadaan darurat oftalmologis yang memerlukan penanganan tekanan darah segera.

Klasifikasi Scheie:

• Perubahan hipertensif (klasifikasi H) dan perubahan arteriosklerotik (klasifikasi S) dinilai secara independen ⁴⁾
• Klasifikasi dua sumbu H0–H4 / S0–S4, yang memungkinkan penilaian terpisah antara perubahan hipertensif dan perubahan arteriosklerotik

Klasifikasi sederhana Wong-Mitchell:

• Tiga tingkatan: ringan (mild), sedang (moderate), dan maligna (malignant) ⁵⁾
• Pada tingkat sedang atau lebih, risiko stroke dan kejadian kardiovaskular meningkat secara signifikan ⁵⁾
• Studi kohort besar (ARIC Study) menunjukkan bahwa penyempitan arteriol retina derajat sedang atau lebih merupakan prediktor independen penyakit arteri koroner ⁵⁾

Rasio arteri-vena (AVR):

• Rasio arteri-vena retina (AVR) normal diperkirakan sekitar 0,67⁵⁾
• Penurunan AVR (penyempitan diameter arteri) merupakan indikator kuantitatif hipertensi dan arteriosklerosis, serta berkorelasi dengan risiko kardiovaskular⁵⁾

Perubahan fundus akibat arteriosklerosis:

• Arteri kawat tembaga: pelebaran pita refleks akibat degenerasi hialin dinding arteri
• Arteri kawat perak: hilangnya refleks kolom darah akibat penebalan fibrosa dinding arteri (menunjukkan arteriosklerosis berat)
• Plak Hollenhorst: temuan emboli kolesterol yang terlepas dari ateroma arteri karotis atau aorta, tersangkut di cabang arteri retina

3. Dislipidemia dan Penyakit Mata

Foto fundus mata kanan menunjukkan plak Hollenhorst (emboli kolesterol) di arteri retina dan pucat retina superior

Yong MH, Mustapha M, Che Hamzah J, et al. Right eye findings showing pale retina and Hollenhorst plaque. 2023. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons (File:Right_eye_findings,_Pale_Retina_and_Hollenhorst_plaque.png). License: CC BY 4.0.

Terlihat pucat retina superior (a) dan emboli kolesterol yang tersangkut di sepanjang pembuluh darah temporal superior (plak Hollenhorst, panah) (b). Sesuai dengan plak Hollenhorst yang dibahas pada bagian “3. Dislipidemia dan Penyakit Mata”.

Dislipidemia meningkatkan risiko banyak penyakit mata dengan mempercepat aterosklerosis, selain menyebabkan temuan mata yang khas.

Perubahan fundus aterosklerotik (terkait lipid):

• Plak Hollenhorst: Emboli kolesterol yang terlepas dari ateroma arteri karotis atau aorta tersangkut di arteri retina. Saat ditemukan, pemeriksaan ultrasonografi karotis dan ekokardiografi wajib dilakukan, dan diperlukan kolaborasi dengan neurologi dan kardiologi untuk pencegahan stroke.
• Keberadaan plak kolesterol seringkali asimtomatik, namun menunjukkan risiko emboli serebral.

Temuan mata khas dislipidemia:

• Arkus kornea (arcus senilis): Deposit lipid di perifer kornea. Muncul pada usia di bawah 50 tahun dianggap sebagai tanda dislipidemia⁶⁾
• Xanthelasma: deposit lipid pada kulit kelopak mata (lesi plak kuning). Terkait dengan peningkatan LDL kolesterol ⁶⁾
• Lipemia retinalis: temuan langka di mana pembuluh darah retina tampak seperti susu akibat hipertrigliseridemia (TG > 2.000 mg/dL) ⁷⁾

Dislipidemia dan oklusi vena retina:

• Dislipidemia merupakan faktor risiko independen untuk oklusi vena retina (RVO) ²⁾
• Mekanisme tidak langsung melalui aterosklerosis dianggap sebagai penyebab utama

4. Penyakit mata terkait

Foto fundus mata kiri dengan oklusi vena retina cabang (BRVO): perdarahan intraretina berbentuk kipas dan eksudat akibat oklusi vena temporal superior

Yong KC, Tan AK, Yeap TG, et al. Branch retinal vein occlusion color fundus photograph. 2012. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons (File:Branch_retinal_vein_occlusion.jpg). License: CC BY 2.0.

Gambar fundus mata kiri yang menunjukkan perdarahan intraretina berbentuk kipas dan eksudat keras di area yang sesuai akibat oklusi vena retina temporal superior. Sesuai dengan oklusi vena retina yang dibahas pada bagian teks ‘4. Penyakit mata terkait’.

Hipertensi dan dislipidemia berhubungan langsung dengan beberapa penyakit mata yang penting.

Oklusi Vena Retina (RVO)

Hipertensi merupakan faktor risiko terpenting untuk CRVO: OR 3,0–5,0²⁾

Mekanisme terjadinya BRVO: Penebalan dinding arteri akibat hipertensi menekan vena di persimpangan arteri-vena, menyebabkan oklusi²⁾

Terapi untuk edema makula: Terapi anti-VEGF (misalnya ranibizumab) efektif¹⁰⁾

Dasar penatalaksanaan: Manajemen medis hipertensi dan dislipidemia merupakan hal terpenting untuk pencegahan kekambuhan

Oklusi Arteri Retina (RAO)

Retinal stroke (stroke retina): Diperlukan evaluasi darurat seperti pada stroke³⁾

Komplikasi Infark Serebral: Sekitar 30% pasien CRAO dan 25% pasien BRAO mengalami komplikasi infark serebral dalam 1 minggu

Pemeriksaan Sistemik Wajib: USG karotis, ekokardiografi, MRI, EKG (evaluasi fibrilasi atrium) ³⁾

Terapi Akut: Terapi trombolitik t-PA (dalam 4,5 jam onset) efektif tetapi belum disetujui asuransi

Neuropati Optik Iskemik Anterior Non-Arteritik (NAION)

Faktor Risiko: Hipertensi, diabetes, dan dislipidemia merupakan faktor risiko utama ⁸⁾

Peran Penurunan Tekanan Darah Malam Hari: Nocturnal dipping (penurunan tekanan darah berlebihan pada malam hari) menyebabkan gangguan aliran darah saraf optik yang terlibat dalam patogenesis ⁸⁾

Manajemen: Pertimbangkan penyesuaian waktu minum obat antihipertensi (misalnya hindari minum sebelum tidur)

Korioretinopati Hipertensif

Iskemik koroid pada hipertensi maligna: Disebabkan oleh nekrosis fibrinoid pada pembuluh darah koroid ⁹⁾

Sindrom hipertensi dalam kehamilan juga dapat menyebabkan kondisi serupa

Temuan karakteristik: Bercak Elschnig (bercak depigmentasi akibat gangguan RPE) · Garis Siegrist (pigmentasi linier) ⁹⁾

Kegawatan: Diperlukan penurunan tekanan darah segera, sama seperti pada KWB derajat IV

Q Apakah aterosklerosis dapat dideteksi melalui pemeriksaan fundus?

A

Fundus merupakan satu-satunya bagian tubuh di mana pembuluh darah dapat diamati secara langsung. Derajat aterosklerosis dapat dinilai dari temuan seperti arteri kawat tembaga, arteri kawat perak, fenomena crossing arteri-vena (tanda Gunn, tanda Salus), dan rasio arteri-vena (AVR), yang merupakan indikator risiko kardiovaskular. Jika ditemukan plak Hollenhorst (emboli kolesterol) di fundus, hal ini dapat menunjukkan adanya ateroma karotis, sehingga diperlukan pemeriksaan internal dari sudut pandang risiko stroke.

5. Diagnosis dan Tatalaksana

Tatalaksana penyakit mata yang terkait dengan hipertensi dan dislipidemia pada dasarnya menggabungkan terapi oftalmologis dan manajemen medis penyakit sistemik.

Pemeriksaan oftalmologi:

• Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil (oftalmoskop/kamera fundus): Evaluasi berdasarkan klasifikasi KWB dan Scheie
• Angiografi fluoresensi fundus (FA): Evaluasi sirkulasi retina dan identifikasi lokasi oklusi vaskular
• OCT: Evaluasi edema makula dan gangguan lapisan dalam retina
• Fotografi fundus: Dokumentasi dan pemantauan lanjutan

Evaluasi sistemik (berkolaborasi dengan dokter penyakit dalam):

• Pengukuran tekanan darah (di ruang praktik, di rumah, dan pemantauan tekanan darah 24 jam)
• Profil lipid: Kolesterol total (TC), LDL-C, HDL-C, trigliserida (TG), HbA1c
• USG karotis: Wajib dilakukan saat ditemukan RAO, amaurosis fugax, atau plak Hollenhorst ³⁾
• EKG dan ekokardiografi: Evaluasi fibrilasi atrium dan penyakit katup jantung (wajib pada pasien CRAO) ³⁾

Pedoman tata laksana berdasarkan penyakit mata:

• RVO (dengan edema makula): Terapi anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, dll.) ¹⁰⁾
• CRAO akut: Terapi trombolitik t-PA (dalam 4,5 jam onset) efektif, namun belum disetujui asuransi sehingga perlu penanganan sesuai kebijakan masing-masing fasilitas
• NAION: Jika dicurigai keterlibatan hipotensi nokturnal, diskusikan dengan internis mengenai penyesuaian waktu minum obat antihipertensi

Tata laksana medis:

• Antihipertensi: ARB (Angiotensin II Receptor Blocker) dan ACE inhibitor memiliki efek perlindungan vaskular ¹¹⁾
• Statin: Penghambatan perkembangan aterosklerosis melalui penurunan LDL-C. Efek perlindungan lemah terhadap risiko AMD telah ditunjukkan dalam meta-analisis ¹²⁾
• Target tekanan darah: <130/80 mmHg (pada kasus risiko tinggi)

Poin rujukan dari oftalmologi ke penyakit dalam

Jika ditemukan temuan berikut, pertimbangkan secara aktif untuk merujuk atau berkolaborasi dengan dokter penyakit dalam.

Darurat atau semi-darurat: CRAO (dalam 4,5 jam onset → pusat stroke), KWB derajat IV (hipertensi maligna → manajemen penurunan tekanan darah darurat)

Semi-darurat hingga rujukan rutin: Ditemukan plak Hollenhorst (USG karotis, evaluasi neurologi), CRVO, BRAO (evaluasi risiko kardiovaskular)

Kolaborasi rutin: Pada kunjungan pertama perubahan fundus hipertensi (permintaan evaluasi tekanan darah, lipid, gula darah), temuan abnormal pada pemeriksaan fundus skrining (H2 atau lebih, KWB derajat II atau lebih)

Q Apa yang harus dilakukan jika ditemukan kelainan pada pemeriksaan fundus skrining?

A

Perubahan fundus hipertensi merupakan indikator risiko kardiovaskular. Temuan KWB derajat II atau lebih dan Scheie H2 atau lebih menunjukkan bahwa perubahan aterosklerotik telah mencapai tahap organik. Selain pemeriksaan mata yang teliti (fundus dengan pupil dilatasi, OCT), disarankan evaluasi tekanan darah, lipid, dan gula darah oleh dokter penyakit dalam. Jika ditemukan plak Hollenhorst (plak kuning berkilau), pemeriksaan lebih lanjut untuk penyakit karotis sangat penting, dan pasien harus segera dirujuk ke dokter penyakit dalam atau neurolog.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme hipertensi dan dislipidemia merusak jaringan mata dapat dibagi menjadi tiga kategori: perubahan struktural dinding pembuluh darah, gangguan aliran darah, dan mekanisme emboli.

Perkembangan bertahap perubahan arteriol retina akibat hipertensi:

• Fase 1 (fase vasokonstriksi): Arteriol berkontraksi sebagai respons fungsional terhadap hipertensi. Terjadi ketidakrataan kaliber dan peningkatan refleks cahaya (KWB derajat I)¹⁾
• Fase 2 (fase arteriosklerotik): Hipertensi persisten menyebabkan penebalan organik dinding pembuluh darah. Pada titik persilangan di mana dinding arteri dan vena berbagi adventisia, vena tertekan dan menyempit (KWB derajat II)²⁾
• Fase 3 (fase eksudatif): Peningkatan permeabilitas dan kerusakan dinding pembuluh darah menyebabkan perdarahan seperti api, bercak kapas, dan eksudat keras (KWB derajat III)¹⁾
• Fase 4 (fase hipertensi maligna): Nekrosis fibrinoid pembuluh darah koroid dan edema papil (KWB derajat IV)⁹⁾

Mekanisme fenomena persilangan arteri-vena (KWB derajat II):

• Arteri dan vena retina berbagi adventisia yang sama di titik persilangan²⁾
• Penebalan dinding arteri akibat hipertensi menekan vena melalui adventisia bersama, menyebabkan penyempitan (tanda Gunn)
• Jika tekanan cukup kuat, jalur vena itu sendiri dapat bergeser (tanda Salus)
• Penyempitan di titik persilangan arteri-vena ini meningkatkan risiko pembentukan trombus vena, yang secara langsung menyebabkan BRVO

Mekanisme emboli kolesterol (plak Hollenhorst):

• Kristal kolesterol mikroskopis terlepas dari plak ateroma di arteri karotis atau lengkung aorta³⁾
• Mengikuti aliran darah, kristal masuk ke arteri oftalmika → arteri sentral retina → arteri cabang, dan tersangkut di titik percabangan
• Diamati di fundus sebagai plak kuning hingga oranye yang mengkilap
• Seringkali tidak menyumbat arteri sepenuhnya, tetapi menunjukkan adanya sumber emboli (arteri karotis) dan menandakan risiko stroke

Dislipidemia dan disfungsi endotel vaskular:

• Kolesterol LDL teroksidasi merusak sel endotel vaskular¹¹⁾
• Produksi oksida nitrat (NO) yang berasal dari endotel menurun, sehingga respons vasodilatasi terganggu
• Pembentukan sel busa → pembentukan plak ateroma → ketidakstabilan plak → emboli merupakan mekanisme utama
• Perubahan serupa pada pembuluh darah koroid menyebabkan retinopati hipertensif dan kerusakan RPE⁹⁾

Peran hipotensi nokturnal pada NAION:

• Aliran darah ke diskus optikus bergantung pada tekanan perfusi okular (tekanan darah rata-rata − tekanan intraokular)
• Penurunan tekanan darah berlebihan pada malam hari (nocturnal dipping) menyebabkan penurunan aliran darah ke diskus optikus, mengakibatkan iskemia saraf optik⁸⁾
• Konsumsi obat antihipertensi sebelum tidur berpotensi menurunkan tekanan darah malam hari secara berlebihan, sehingga perlu diwaspadai sebagai risiko NAION

7. Penelitian Terkini dan Prospek ke Depan

Perhatian tentang Informasi Tahap Penelitian

Konten berikut mencakup topik yang masih dalam tahap penelitian atau pengembangan. Informasi ini menyajikan bukti terkini secara netral dan tidak menjamin efektivitas klinis dari intervensi tertentu.

Prediksi risiko kardiovaskular dari foto fundus menggunakan AI:

• Estimasi faktor risiko kardiovaskular (usia, jenis kelamin, riwayat merokok, tekanan darah sistolik, dll.) dari foto fundus menggunakan model pembelajaran mendalam telah dilaporkan¹³⁾
• Penelitian Google menunjukkan bahwa risiko kejadian kardiovaskular utama dapat diprediksi dari foto fundus ¹³⁾
• Diharapkan penerapan teleoftalmologi dengan memanfaatkan fundus sebagai alat skrining kardiovaskular

Studi prospektif parameter pembuluh darah fundus dan risiko kardiovaskular:

• Hubungan antara AVR (rasio arteri-vena), diameter arteriol retina, diameter vena, dan kejadian kardiovaskular telah diteliti dalam studi kohort prospektif besar ⁵⁾
• ARIC Study (Atherosclerosis Risk in Communities Study) menunjukkan bahwa penyempitan arteriol retina merupakan prediktor independen penyakit arteri koroner ⁵⁾

Evaluasi kuantitatif mikrosirkulasi retina dengan OCTA:

• Penelitian menunjukkan bahwa evaluasi kuantitatif kepadatan kapiler retina dan area avaskular menggunakan optical coherence tomography angiography (OCTA) mungkin berguna untuk deteksi dini perubahan fundus hipertensi
• Pada pasien hipertensi, dilaporkan penurunan kepadatan kapiler di lapisan superfisial dan dalam

Statin dan Efek Perlindungan Retina:

• Hubungan antara penggunaan statin dan risiko AMD telah diteliti dalam meta-analisis, yang menunjukkan efek perlindungan yang lemah ¹²⁾
• Pengaruh statin terhadap risiko RVO juga sedang diteliti dalam studi prospektif
• Efek perlindungan langsung statin pada pembuluh darah retina (efek pleiotropik) telah ditunjukkan dalam penelitian dasar, namun signifikansi klinisnya belum mapan

8. Referensi

1. Wong TY, Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Engl J Med. 2004;351(22):2310-2317.

2. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P. Incidence of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics. Am J Ophthalmol. 1994;117(4):429-441.

3. Mac Grory B, Schrag M, Biousse V, et al. Management of central retinal artery occlusion: a scientific statement from the American Heart Association. Stroke. 2021;52(6):e282-e294.

4. Scheie HG. Evaluation of ophthalmoscopic changes of hypertension and arteriolar sclerosis. AMA Arch Ophthalmol. 1953;49(2):117-138.

5. Wong TY, Klein R, Sharrett AR, et al. Retinal arteriolar narrowing and risk of coronary heart disease in men and women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. JAMA. 2002;287(9):1153-1159.

6. Zech LA Jr, Hoeg JM. Correlating corneal arcus with atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Lipids Health Dis. 2008;7:7.

7. Vinger PF, Sachs BA. Ocular manifestations of hyperlipoproteinemia. Am J Ophthalmol. 1970;70(4):563-573.

8. Hayreh SS. Management of ischemic optic neuropathies. Indian J Ophthalmol. 2011;59(2):123-136. PMID: 21350282. PMCID: PMC3116541. doi:10.4103/0301-4738.77024.

9. Tso MO, Jampol LM. Pathophysiology of hypertensive retinopathy. Ophthalmology. 1982;89(10):1132-1145.

10. Campochiaro PA, Heier JS, Feiner L, Gray S, Saroj N, Rundle AC, et al. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117(6):1102-1112.e1. doi:10.1016/j.ophtha.2010.02.021.

11. O’Brien T, Nguyen TT, Zimmermann MB. Hyperlipidemia and diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 1998;73(10):969-976.

12. Ma L, Wang Y, Du J, et al. The association between statin use and risk of age-related macular degeneration. Sci Rep. 2015;5:18280.

13. Poplin R, Varadarajan AV, Blumer K, et al. Prediction of cardiovascular risk factors from retinal fundus photographs via deep learning. Nat Biomed Eng. 2018;2(3):158-164.