Der Cobalamin-C-Mangel (cblC-Typ) ist eine angeborene Stoffwechselstörung des intrazellulären Vitamin-B12 (Cobalamin)-Stoffwechsels. Die vollständige Bezeichnung lautet Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblC-Typ (OMIM #277400). Es ist der häufigste Typ unter den cbl-Stoffwechselstörungen und macht etwa 80 % aller Fälle aus.
Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Ursache sind Mutationen im MMACHC-Gen (1p34.2). Das MMACHC-Protein ist an den frühen Schritten des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels beteiligt; sein Funktionsverlust führt zu einer gestörten Synthese sowohl von Adenosylcobalamin (AdoCbl) als auch von Methylcobalamin (MeCbl).
Die geschätzte Inzidenz liegt bei 1:100.000 bis 1:200.000 3, 4), aber eine Studie in der chinesischen Provinz Shandong berichtete eine hohe Häufigkeit von 1:3.920. In den USA ist die Erkrankung seit Anfang der 2000er Jahre Gegenstand des Neugeborenen-Screenings (NBS) 4).
Nach dem Erkrankungsalter wird zwischen der früh beginnenden Form (innerhalb des ersten Lebensjahres, 86–88 % aller Fälle) und der späten Form (nach dem 1. Lebensjahr) unterschieden. Es wurden über 160 Fälle der späten Form und über 30 Fälle mit Erwachsenenbeginn (≥18 Jahre) berichtet 3).
Ein NBS basierend auf erhöhtem C3-Propionylcarnitin im Blut ermöglicht eine Früherkennung. Allerdings können späte oder milde Formen dem NBS entgehen 4); bei klinischem Verdacht trotz normalem Screening sind zusätzliche Tests (Plasma-Hcy, Urin-MMA) erforderlich.
Das klinische Bild variiert stark je nach Erkrankungsalter.
Augensymptome der frühen Form:
Hauptsymptome der späten Form (extraokulär):
Die Fundusbefunde unterscheiden sich erheblich zwischen der frühen und der späten Form.
Frühe Form
Makulopathie: Der charakteristischste Befund. Kann ab dem 35. Lebenstag auftreten.
Ochsenauge-Makulopathie: Charakteristisches Muster mit zentraler Aderhaut-Netzhaut-Atrophie und Pigmentring.
Retinitis-pigmentosa-ähnliche Veränderungen: Ausgedehnte Netzhautdegeneration.
Optikusatrophie: In fortgeschrittenen Fällen zu beobachten.
Fundus-Fluoreszenzangiographie (FAF) : verminderte Autofluoreszenz in der Fovea und verstärkte Autofluoreszenz am Rand.
Spätmanifestation
Häufig normaler Fundus : oft keine schweren Augenveränderungen3, 4).
MRT des Rückenmarks : hyperintense Läsionen der Hinterstränge sind charakteristisch4).
Hirn-MRT: Weiße Substanz Läsionen : bei einigen Spätmanifestationen nachweisbar3).
Hypertensive Retinopathie : kann bei schweren Fällen mit Nierenkomplikationen (thrombotische Mikroangiopathie) auftreten2).
Systemische Komplikationen umfassen metabolische Azidose, Muskelhypotonie, Mikrozephalie, Kardiomyopathie (50%)1) und renale thrombotische Mikroangiopathie (TMA)2).
Bei der Spätmanifestation sind schwere Makulopathie und Netzhautdegeneration wie bei der frühen Form selten, der Fundus ist oft normal3, 4). Bei schweren Fällen mit Nierenkomplikationen kann jedoch eine hypertensive Retinopathie auftreten2). Die neurologischen Symptome sprechen meist gut auf die Behandlung an, es wurden jedoch auch Fälle mit verbleibender Sehbeeinträchtigung berichtet3).
Cobalamin-C-Mangel ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im MMACHC-Gen verursacht wird. Es wurden über 80 Mutationen beschrieben, und der Phänotyp variiert stark je nach Mutationstyp.
Die Häufigkeit der wichtigsten Mutationen und die entsprechenden Phänotypen sind unten aufgeführt.
| Mutation | Häufigkeit / Abstammung | Hauptphänotyp |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40–61 % bei Europäern | Früher Beginn, schwerste Form |
| c.394C>T | Etwa 20 % | Spätmanifestation |
| c.609G>A | 48–55 % bei Ostasiaten | Säuglings- bis Kindesalter |
Weitere Hauptmutationen:
Es existiert auch ein „epi-cblC“, verursacht durch epigenetisches Silencing von MMACHC aufgrund einer PRDX1-Genmutation, das ein sekundäres cblC-ähnliches Krankheitsbild hervorruft.
Laborbefunde, die auf Stoffwechselstörungen hinweisen, stehen im Mittelpunkt der Diagnose.
| Testparameter | Typischer Befund | Bedeutung |
|---|---|---|
| Plasma-Hcy | Deutlich erhöht | Screening |
| Urin-MMA | Erhöht | Bestätigung des metabolischen Blocks |
| Gentest | MMACHC-Mutation | Bestätigungsdiagnose |
Berichtete spezifische Werte: Plasma-Hcy 101,5–1700,5 µmol/L2, 3), Urin-MMA 85–802 mmol/mol3, 4). Serum-Vitamin B12 ist bei spätem Beginn oft im Normbereich (448–625 pg/mL)3, 4).
Die Abgrenzung zur alimentären B12-Mangelanämie, perniziösen Anämie, anderen cbl-Stoffwechselstörungen (cblD, cblF usw.) und zum MTHFR-Mangel ist wichtig3, 4). Die Kombination aus erhöhtem Hcy und erhöhtem MMA ist charakteristisch für cblC, während ein isoliert erhöhtes Hcy (MMA normal) auf einen MTHFR-Mangel hindeutet.
Ja. Bei spätmanifestem cblC liegt das Serum-B12 oft im Normbereich3, 4); ein normales B12 allein schließt die Erkrankung nicht aus. Bei jungen Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Symptomen sollten Plasma-Hcy und MMA gemessen werden; sind sie erhöht, ist eine genetische Analyse des MMACHC-Gens erforderlich.
Die Hauptbehandlung ist die parenterale Gabe von Hydroxocobalamin (OH-Cbl), kombiniert mit Betain, Folinsäure und L-Carnitin in einer Mehrfachtherapie.
Die parenterale Gabe ist Standard. Dosierungsrichtwert: 1 mg/Tag oder 0,3 mg/kg/Tag intramuskulär (IM)4). Berichtete Dosierungen:
Ailliet et al. (2022) verabreichten bei einem spätmanifesten Erwachsenen 25 mg/Tag subkutan (SC) und erzielten eine Besserung der neurologischen Symptome3). Goyne et al. (2023) begannen mit 5 mg/Tag IM4). Hjalmarsson et al. (2024) gaben bei einem Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz 30 mg/Tag intravenös (IV)1).
Fördert die Remethylierung von Homocystein zu Methionin. Dosierungsrichtwert: 250 mg/kg/Tag in 3 Dosen4). Berichtete Dosierungen: 100 mg/kg/Tag2), 1 g × 34), 2-3 g × 31).
Behandlungsziele sind die Senkung von MMA und Hcy sowie die Normalisierung der Stoffwechselparameter. Eine angemessene Behandlung führt zu einer deutlichen Senkung des Hcy:
Akar et al. (2024) berichten über einen schweren Fall mit renaler TMA, bei dem Hcy nach Behandlungsbeginn von 1.700,5 auf 4,6 µmol/L normalisiert wurde2). Hjalmarssон et al. (2024) beschreiben einen Fall mit Kardiomyopathie, bei dem MMA von 97 auf 8,1 mmol/mol und Hcy von 91 auf 31,8 µmol/L verbessert wurden1).
Bei spätmanifesten Formen ist das Ansprechen auf die Behandlung relativ gut4), die Erholung der Sehfunktion kann jedoch begrenzt sein3). Bei frühmanifesten Formen erreichen viele Patienten trotz angemessener Behandlung im Teenageralter die gesetzliche Blindheit.
Bei frühmanifesten Formen ist die Sehprognose für Makulopathie und Netzhautdegeneration trotz Verbesserung der Stoffwechselparameter oft schlecht, und es wird über Fälle von gesetzlicher Blindheit im Teenageralter berichtet. Bei spätmanifesten Formen ist das Ansprechen der neurologischen Symptome auf die Behandlung relativ gut, aber die verbleibende Sehbehinderung erholt sich nur begrenzt3). Frühe Diagnose und frühzeitiger Behandlungsbeginn könnten die beste Prognose ermöglichen.
Das MMACHC-Protein bindet im Lysosom an den Cobalamin-Haptocorin(R)-Komplex, spaltet die R-Gruppe vom Cobalamin ab und erzeugt ein gemeinsames Cobalamin-Zwischenprodukt, das in der Zelle verwendet werden kann. Dieses Zwischenprodukt verzweigt sich dann in zwei Wege.
Wenn beide Wege durch einen Funktionsverlust von MMACHC gestört sind:
Hinsichtlich der Augenwirkungen wird angenommen, dass eine verminderte Glutathion (GSH)-Synthese aufgrund niedrigen Methionins die oxidative Stressabwehr des retinalen Pigmentepithels (RPE) verringert und zur Makuladegeneration beiträgt. Es wird auch vermutet, dass eine durch hohes Hcy verursachte vaskuläre Endothelschädigung die retinale und choroidale Zirkulation beeinträchtigt.
Hjalmarssон et al. (2024) berichteten über den weltweit ersten Fall einer LVAD-Implantation (linksventrikuläres Unterstützungssystem) gefolgt von einer Herztransplantation bei einem cblC-Patienten mit Kardiomyopathie1). In Kombination mit einer metabolischen Therapie mit hochdosiertem OH-Cbl (30 mg/Tag i.v.), Betain, Folinsäure und L-Carnitin wurden eine Verbesserung der metabolischen Parameter (MMA 97→8,1, Hcy 91→31,8) und ein gutes Ergebnis erzielt.
Es wurde gezeigt, dass die Fortsetzung der metabolischen Therapie für cblC auch nach der Herztransplantation unerlässlich ist1).
Es wurde gezeigt, dass spätmanifeste und milde Formen im Neugeborenen-Screening übersehen werden können4), und die Bedeutung der Messung von Hcy und MMA bei jungen Erwachsenen mit neurologischen oder psychiatrischen Symptomen, selbst bei normalem B12, wird betont3, 4).
Der durch epigenetisches Silencing von MMACHC aufgrund einer PRDX1-Genmutation verursachte „epi-cblC“ wurde berichtet. Da auch ohne Genmutation ein cblC-ähnliches Krankheitsbild auftreten kann, ist eine Überarbeitung des Diagnosealgorithmus erforderlich.
Ailliet et al. (2022) berichteten über die Erfahrung der Früherkennung eines asymptomatischen Homozygoten durch Familienscreening bei spätmanifestem cblC und betonten die Bedeutung eines aktiven Familienscreenings nach der Diagnose des Probanden 3).
