Spinoserebellar ataksi (SCA), yavaş ilerleyen kalıtsal nörodejeneratif hastalıklar grubudur. Otozomal dominant serebellar ataksiyi (ADCA) ifade eder ve serebellum veya ilgili yollarının dejenerasyonundan kaynaklanır.
Prevalansı 100.000 kişide 1-5’tir. SCA1’den SCA40’a kadar numaralandırılmış olup, belirli tiplerin sayısı artmaya devam etmektedir. SCA3 (Machado-Joseph hastalığı) dünyada en yaygın olanıdır, bunu SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 ve SCA8 takip eder ve her biri tüm SCA’ların en az %2’sini oluşturur.
Avrupa popülasyonunda, geç başlangıçlı serebellar ataksinin (LOCA) yaklaşık %15-30’unun SCA27B olduğu tahmin edilmektedir. Alman kohortunda, genetik olarak doğrulanmış ataksi hastalarının %16’sını SCA27B oluşturmuş ve SCA3’ten (%19) sonra ikinci sırada yer almıştır6).
Başlangıç yaşı genellikle 30-50 arasındadır, ancak çocukluktan 70’li yaşlara kadar bildirilmiştir. SCA27B’de ortalama 57.46 yaş (aralık 6-80) ile biraz daha geçtir6).
Oftalmolojik bulguların özeti aşağıdaki gibidir. Göz kası felci, optik atrofi, retina pigment dejenerasyonu, nistagmus, sakkadik anormallikler gibi çeşitli bulgular görülür ve SCA tipine göre farklılık gösterir.
QSCA'nın kaç türü vardır?
A
SCA1’den SCA40’a kadar numaralandırılmış olup 40’tan fazla tür tanımlanmıştır. Dünya çapında en yaygın olanı SCA3 (Machado-Joseph hastalığı) iken, Japonya’da SCA6 ve SCA31 gibi türler de sık görülür.
Serebellar oküler motor bozukluklar olarak fiksasyon bozukluğu (nistagmus, istemsiz sakkadik göz hareketleri), sakkad ölçüm anormalliği, düzgün takip bozukluğu ve vestibülo-oküler refleks (VOR) kazanç bozukluğu tipiktir. Ayrıca osilopsi, aşağı vuran nistagmus, kare dalga ritimleri (SWJs) ve basamaklı takip hareketleri de görülür. Japonya’da sık görülen herediter spinoserebellar dejenerasyonlar (SCD) arasında SCA6 ve SCA31 tipleri yalnızca serebellar semptomlar gösterirken, SCA3 tipinde eksternal oftalmopleji ve Parkinson sendromu da eşlik eder.
SCA tipine göre başlıca oftalmolojik bulgular aşağıda gösterilmiştir.
SCA1 ve SCA2
SCA1: Esas olarak aşırı sakkadik ölçüm anormalliği. Optik atrofi (yaklaşık %33), santral skotom ve renk görme bozukluğu eşlik edebilir.
SCA2: Hastalığın erken döneminden itibaren belirgin sakkadik yavaşlama. Bakışla uyarılan nistagmus ve sakkadik ölçüm anormallikleri nadirdir; bu, diğer SCA’lardan ayırt edici bir özelliktir.
SCA3, SCA6, SCA7
SCA3: Göz kaslarında felç ile birlikte göz kapağı retraksiyonu (göz kapağının dışarı çıkması), bakışla tetiklenen nistagmus ve divergence yetmezliğine bağlı içe şaşılık karakteristiktir.
SCA7: Retina dejenerasyonu, retinitis pigmentoza ve erken dönemde mavi-sarı renk görme bozukluğu. Görme prognozu kötü olabilir.
SCA12: 49 kişilik bir kohortta yavaş sakkad %26,5, kesintili takip hareketleri %28,6 ve nistagmus %20,4 bildirilmiştir1). Tremor %95,9’unda, ataksi ise %73,5’inde gözlenmiştir.
SCA21: Oküler motor bozukluklar, distoni ve miyoklonus ile birlikte görülür7).
SCA27B: 815 kişilik bir incelemede anormal sakkad takibi %80,69, nistagmus %71,15 (alt vuruşlu nistagmus %47,96) ve diplopi %54,05 olarak bulunmuştur6).
SCA28: Horizontal nistagmus, oftalmopleji ve pitozis. AFG3L2 gen mutasyonundan kaynaklanır5).
SCAR10 (Otozomal Resesif): Büyük sakkadlar, yavaş sakkadlar ve kesintili takip hareketleri gözlenir8).
QHangi SCA tipi retinayı etkiler?
A
SCA7, retina dejenerasyonu ve retinitis pigmentozaya neden olan tipik tiptir ve erken dönemde mavi-sarı renk görme bozukluğu ortaya çıkar. SCA3’te de retinitis pigmentoza bildirilmiştir. Retina tutulumu olduğunda görme prognozu özellikle kötü olabilir.
SCA’ların çoğu otozomal dominant kalıtım gösterir ve sıklıkla CAG nükleotid tekrar dizilerinin uzamasından kaynaklanır.
Poli glutamin hastalıkları: CAG tekrarları, poli glutamin proteinlerine çevrilir ve toksik fonksiyon kazanımına yol açar.
Anticipasyon (beklenti): Nesiller boyunca tekrar sayısı artar ve daha erken başlangıç ve daha şiddetli seyir eğilimi gösterir. Ancak SCA27B’de babadan geçişte GAA tekrarlarının kısaldığı da bildirilmiştir6).
Penetrans: Çoğu SCA’da çok yüksektir. SCA8, eksik penetrans gösteren bir istisnadır4).
SCA tipi ile başlıca neden olan gen ve tekrarlama tipi arasındaki ilişki aşağıdaki gibidir.
SCA tipi
Neden olan gen/mutasyon
Tekrarlama/mutasyon türü
SCA1/2/3/6/7/12/17
Her tipe özgü genler
Üç bazlık (CAG vb.) tekrar uzaması
SCA10/31
Her tipe özgü genler
Beş bazlık tekrar uzaması
SCA27B
FGF14
Altı baz (GAA) tekrar uzaması
SCA5/11/13/14/21/28 vb.
Her tipe özgü gen
Olağan mutasyon (nokta mutasyonu vb.)
Her tipin detayları aşağıda gösterilmiştir.
SCA12: PPP2R2B geninin 5’UTR bölgesinde CAG tekrarı. Patolojik aralık 40 ve üzeridir, ortalama 53.26 ± 6.10 (40-72) 1).
SCA27B: FGF14 geninin 1. intronunda GAA tekrar uzaması. 300 ve üzeri patolojik kabul edilir, 250-299 arası azalmış penetrans olasılığı vardır 6).
SCA28: AFG3L2 geninde missense mutasyon. Mitokondri iç zar kalite kontrol sisteminin bozulmasından kaynaklanır 5).
QAntisipasyon (anticipation) nedir?
A
Tekrarlayan dizi uzamasının neden olduğu SCA’da, nesiller boyunca genin tekrar sayısının artma eğilimi vardır. Buna antisipasyon denir. Tekrar sayısı arttıkça hastalık daha erken başlar ve semptomlar daha şiddetli hale gelir. Ebeveyn hafif hasta olsa bile çocukta ağırlaşma görülebilir.
Elektrookülografi (EOG) ile kayıt önerilir. Yatay ve dikey olmak üzere iki boyutlu, torsiyonel dahil üç boyutlu kayıt tercih edilir. İncelenecek parametreler şunlardır:
Görsel uyarılı sakkadlar: Latans ve genlik
Pursuit: Kazanç
VOR: kazanç
Fiksasyon: nistagmus dalga formu, kare dalga latansı, testere dişi yavaş faz dalga formu
Kesin tanı için gereklidir. Ticari test panelleri SCA1-8, 12, 17, 27B gibi ana tipleri kapsar. Aile öyküsü ve genetik mutasyon tespiti ile kesin tanı konur.
SCA12: PPP2R2B genindeki CAG tekrar uzunluğu kontrol edilir (patolojik aralık ≥40) 1).
SCA27B: FGF14 geninde LR-PCR + Nanopore dizileme ile GAA tekrar uzunluğu belirlenir 6).
SCA28: Tüm ekzom analizi + Sanger dizileme ile AFG3L2 mutasyonu doğrulanır 5).
Beyin MRG’sinde serebellar atrofi birçok SCA tipinde ortak olarak görülür. SCA27B’de %70,28 oranında serebellar atrofi vardır ve vermisten hemisferlere ilerler 6). SCA12’de serebellar atrofi %34,7, serebral atrofi %16,3, her ikisinin birlikteliği %34,7 ve normal %6,1 olarak bildirilmiştir 1).
Tedavi edilebilir non-herediter ataksilerin dışlanması önemlidir.
Alkol zehirlenmesi, serebellar kitle, serebral enfarktüs, vitamin eksikliği, multipl skleroz, vasküler hastalıklar, paraneoplastik sendromlar ve multipl sistem atrofisi (MSA) başlıca ayırıcı tanı hastalıklarıdır.
MS ve SCA8 birlikteliği bildirilmiştir. 30 yaşında bir erkekte CTG/CAG tekrarı >150, OCB pozitifliği ve MS tipik lezyonları saptanmıştır 4). Belirgin ilerleyici ataksisi olan MS hastalarında SCA birlikteliği düşünülmelidir.
SCA27B ve MSA-C ayrımı aile öyküsü, yavaş ilerleme, epizodik semptomlar ve MRG bulguları ile mümkündür 6).
Şaşılık cerrahisi: SCA3’teki divergence yetmezliği içe şaşılık için, güçlendirilmiş medial rektus geriletme ameliyatında bir hafta içinde tam nüks bildirilmiştir. Lateral rektus kısaltma ameliyatı bazı durumlarda etkili olabilir2).
Fizik tedavide baston, yürüteç, tekerlekli sandalye gibi yardımcı cihazlar kullanılır.
QSCA'ya bağlı nistagmus için ilaç tedavisi var mı?
A
GABAB agonistleri bazen vertikal nistagmus ve periyodik alterne nistagmusta etkili olabilir. Baklofen periyodik alterne nistagmusta, gabapentin ise bakışa bağlı nistagmusun iyileştirilmesinde faydalıdır. İlaçların etkisi SCA tipine ve nistagmus türüne göre değişir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizmaları
CAG tekrarı 35-40 ünite eşiğini aştığında, poli glutamin zincirleri anormal yapılar ve agregasyon oluşturarak diğer nöral proteinleri bozar. Nöronal inklüzyonlar poli glutamin hastalıklarının patolojik özelliğidir ve hastalık proteinleri sinir sistemi boyunca yaygın olarak ifade edilmesine rağmen, yalnızca belirli nöron alt grupları hassasiyet gösterir.
SCA3 (divergence insufficiency mekanizması): Dorsal pons’taki nucleus reticularis tegmenti pontis’in atrofisine bağlıdır. Histopatolojik olarak pontin retiküler formasyonda belirgin dejenerasyon görülürken, okülomotor, abdusens ve troklear sinir yolları nispeten korunur2).
SCA6: P/Q tipi kalsiyum kanalının α1A alt birimini etkiler.
SCA17: TATA kutusu bağlayıcı proteini etkiler.
SCA27B (FGF14) : FGF14 proteini, serebellar Purkinje hücrelerinde voltaj kapılı sodyum kanal fonksiyonu için önemlidir. FGF14 geninin birinci intronundaki GAA tekrar uzaması bu fonksiyonu bozar 6).
SCA28 (AFG3L2) : Mitokondriyal iç membranın m-AAA proteazındaki mutasyonlar. Hasarlı proteinlerin parçalanmasında bozulma, solunum zinciri komplekslerinin montajında bozulma ve Ca dinamiklerinde dengesizlik meydana gelir, Purkinje hücrelerinde Ca2+ giriş anormalliğine yol açar 5).
SCA21 (TMEM240) : Transmembran protein 240’ın işlevi tam olarak anlaşılamamıştır, ancak nöronal sinaps membranındaki iyon kanal fonksiyonunun düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. GABA iletimine de katıldığı tahmin edilmektedir 7).
SCA8 : ATXN8OS/ATXN8 genlerinde tekrar uzaması. KLHL1 ekspresyonunun baskılanması yoluyla P/Q tipi kalsiyum kanal disfonksiyonu olasılığı vardır. Eksik penetrans gösterir 4).
MS ve SCA’nın patofizyolojik kesişimiyle ilgili olarak, ataksin-1’in immünomodülatör etkilere sahip olduğu ve mutant formunun deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) şiddetini artırdığı gösterilmiştir4). SCA ile ilişkili alellerin MS duyarlılığını artırabileceği öne sürülmüştür.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırması ile SCA için aday olarak tanımlanan bir ilaçtır.
Miura ve ark. (2023), 6 hasta üzerinde bir pilot çalışma (50 mg/gün, 24 hafta) gerçekleştirmiştir3). Dört hasta çalışmayı tamamlamış ve bunlardan üçünde (%75) ICARS skorunda iyileşme gözlenmiştir (Vaka 1: SCA6’da 46→45, Vaka 3: SCA36’da 53→44). Mekanizma olarak voltaj kapılı sodyum kanal blokajı etkisi düşünülmektedir. Ancak SCA17’de 50 mg/gün dozunda ataksi kötüleşmesi bildirildiğinden dikkatli olunmalıdır.
Lamotrijinin SCA3’te ataksik yürüyüşü azaltmada etkili olduğu bildirilmiştir. Topiramat gibi glutamat salınımını inhibe ederek etki gösterdiği düşünülmektedir3). Dalfampridin, MS tedavisinde kullanılan bir ilaçtır (voltaj bağımlı potasyum kanal blokeri) ve herediter ataksilerde deneysel kullanımı araştırılmaktadır4).
SCA12’li bir vakada, bilateral zona incerta DBS ile tremor skorunda iyileşme bildirilmiştir1). Ancak tremor kontrolü için gerekli stimülasyon parametrelerinde ataksinin kötüleşmesi sorunu vardır.
SCA için en ideal tedavi yöntemi olarak umut edilmekle birlikte, yeterli klinik kanıt henüz oluşturulmamıştır. Alel spesifik susturma kavramı öne sürülmüştür5).
Ganaraja VH, et al. Clinical, Radiological, and Genetic Profile of Spinocerebellar Ataxia 12: A Hospital-Based Cohort Analysis. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2022.
Stallworth JY, et al. Recurrent divergence-insufficiency esotropia in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022.
Miura S, et al. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clin Case Rep. 2023.
Neyal N, et al. Coexistence of multiple sclerosis and spinocerebellar ataxia type-8. Mult Scler. 2023.
Liu X, et al. Spinocerebellar ataxia type 28 in a Chinese pedigree: A case report and literature review. Medicine. 2021.
Hirschfeld AS, et al. Spinocerebellar ataxia 27B (SCA27B)—a systematic review and a case report of a Polish family. J Appl Genet. 2025.
Sorrentino U, et al. Myoclonus and Dystonia as Recurrent Presenting Features in Patients with the SCA21-Associated TMEM240 p.Pro170Leu Variant. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2024.
Ásbjörnsdóttir B, et al. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ Case Rep. 2022.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
