Glutamik asit dekarboksilaz (GAD), merkezi sinir sistemindeki ana inhibitör nörotransmitter olan glutamik asidi gama-aminobütirik aside (GABA) dönüştüren bir enzimdir. Bu enzime karşı oluşan otoantikorlar (anti-GAD antikorları), serebellar ataksi, stiff person sendromu (SPS), insüline bağımlı diyabet gibi birçok klinik sendromda rol oynar. Bu hastalık grubu GAD antikor spektrum bozukluğu (GAD-SD) olarak adlandırılır3).
GAD’ın GAD67 ve GAD65 olmak üzere iki izoformu bulunur. GAD67 sitoplazma boyunca dağılırken, GAD65 sinaptik vezikül membranına bağlanır ve sinir uçlarında lokalize olur. GAD65, GAD2 geni (kromozom 10p12.1) tarafından kodlanır ve sinaptik iletim için gerekli olan GABA’nın hızlı sentezinden sorumludur2).
Anti-GAD antikor pozitifliği genel popülasyonda %1,7, yeni tanı konmuş tip 2 diyabet hastalarında %3,7-4,7 (ADOPT çalışması) olarak bildirilmiştir. Tip 1 diyabet hastalarında yaklaşık %80, SPS hastalarında ise yaklaşık %60 oranında yüksek anti-GAD antikorları bulunur3). SPS prevalansının milyonda 1-2 kişi olduğu tahmin edilmektedir2).
Anti-GAD antikor pozitif hastalarda aşağıdaki nöro-oftalmolojik bulgular rapor edilmiştir.
GAD, pankreasın beta hücrelerinde de eksprese edilir. Tip 1 diyabet hastalarının yaklaşık %80’inde anti-GAD antikorları pozitiftir ve GAD-SD hastalarının %30-60’ında tip 1 diyabet eşlik eder3). Ancak tip 1 diyabet hastalarında SPS görülme sıklığı 10.000’de 1 gibi nadirdir.
Anti-GAD antikor sendromunun nöro-oftalmolojik belirtileri çeşitlidir.
SPS ile ilişkili sistemik semptomlar arasında gövde ve ekstremitelerde kas sertliği, ağrılı kas spazmları ve yürüme bozukluğu yer alır4).
Nistagmus
Aşağı yönlü nistagmus (DBN): SPS hastalarında görüntüde sallanma ile birlikte bildirilir. En tipik nistagmus tipidir.
Bakışla uyarılan nistagmus ve rebound nistagmus: Yatay yönde bakışla tetiklenen nistagmus.
Periyodik alternan nistagmus (PAN): Subakut serebellar ataksi hastalarında bildirilmiştir.
İki taraflı horizontal rotatuvar nistagmus: Vertikal sakkadların kaybı ile birlikte.
Oküler kas felci ve retinopati
İki taraflı oküler kas felci: Mikst timoma vakalarında, horizontal ve yukarı bakışta neredeyse tam kayıp bildirilmiştir.
Vestibülo-oküler refleks (VOR) bozukluğu: İki taraflı horizontal VOR bozukluğu veya VOR’da uzama.
Otoimmün retinopati: SPS hastalarında iç pleksiform ve dış pleksiform katmanlarda dejenerasyon bildirilmiştir.
Opsoklonus: Aşağı yönlü nistagmusa ek olarak çok yönlü impulsif göz hareketleri ortaya çıkar.
Anti-GAD antikor sendromunun etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak otoimmün veya paraneoplastik durumlarla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
SPS’nin aşağıdaki üç alt tipi bulunmaktadır4).
20 SPS hastasını içeren bir raporda, %75’inde başka bir otoimmün hastalık eşlik etmekteydi (11 hastada hipotiroidi, 7 hastada IDDM, 2 hastada miyastenia gravis, 2 hastada Sjögren sendromu vb.)5).
Ayrıca %95’inde (19/20 vaka) glüten duyarlılığının serolojik kanıtı bulunmuş ve %30’unda çölyak hastalığı doğrulanmıştır5).
Anti-GAD antikor sendromunun tanısı, klinik semptomlar, predispozan risk faktörleri ve laboratuvar test sonuçlarının bir arada değerlendirilmesiyle konur.
2023 yılında Nicholas H ve arkadaşları tarafından önerilen yeni tanı kriterleri aşağıdaki 5 maddeden oluşmaktadır 2).
| Madde | İçerik |
|---|---|
| Klinik belirtiler | Gövde ve ekstremitelerde sertlik veya ses, duyusal uyaranlar veya duygularla tetiklenen kasılmalar |
| Klinik bulgular | Kas tonusunda artış, paravertebral kaslar ve rektus abdominis kasında eşzamanlı sertlik, lomber lordoz deformitesi |
| Serum bulguları | Yüksek titrede anti-GAD65 antikoru (serum/BOS) veya anti-GlyR/anti-amfifizin antikoru |
Elektrofizyolojik bulgular (EMG’de paraspinal kas gevşeme yetersizliği, sese aşırı yanıt, antagonist kas eşzamanlı kasılması) ve dışlama tanısı eklenerek kapsamlı bir şekilde değerlendirilir.
Göz hareket bozukluğu ve çift görme ile seyreden hastalıklardan myastenia gravis, Wernicke ensefalopatisi, progresif supranükleer palsi ve multipl skleroz gibi durumlarla ayırıcı tanı önemlidir.
Anti-GAD antikor sendromunun tedavisi, semptomatik tedavi ve immünomodülatör tedavinin kombinasyonu ile yapılır. Kesin bir tedavisi yoktur.
Semptomatik Tedavi
Benzodiazepinler: GABAerjik yolları güçlendirir ve SPS’nin semptomatik tedavisinin temelini oluşturur 2).
Baklofen: GABA_B agonisti. Vertikal nistagmus ve periyodik alternan nistagmusta etkili olabilir. Reçete örneği: Gabalon tablet (5 mg) günde 3-6 tablet, 1-3 bölünmüş doz.
Dantrolen ve Tizanidin: Kas gevşetici olarak birlikte kullanılır 5).
Gabapentin: Ek semptomatik rahatlama sağlaması beklenir 5).
Prizma gözlükler: Göz pozisyonuna bağlı nistagmusa bağlı osilopsiyi azaltmak için kullanılır.
İmmünomodülatör tedavi
IVIG: En yaygın kullanılan ve etkinliği kanıtlanmış olan tedavidir 2). Yüksek doz 0.4 g/kg × 7 günün etkili olduğu bildirilmiştir 2).
Plazma değişimi: Patojenik anti-GAD antikorlarının uzaklaştırılmasını amaçlar.
Steroid puls tedavisi: Metilprednizolon 500 mg/gün × 6 gün3).
Rituksimab: IVIG intoleransı durumunda alternatif olarak düşünülür2).
Mikofenolat mofetil: Uzun dönem yönetimde oral immünosupresif ilaç olarak kullanılır5).
Yang ve ark. (2025), APS-2 ile komplike anti-GAD65 antikor ilişkili SPS hastasına IVIG (0,4 g/kg × 7 gün) ek tedavisi uyguladıklarını ve 3. günde abdominal kas spazmının kaybolduğunu, 7. günde gövde sertliğinde belirgin iyileşme olduğunu bildirmiştir2). Bir aylık takipte semptomların tekrarlamadığı gözlenmiştir.
Öte yandan, Hadjivassiliou ve ark. (2021) tarafından bildirilen 20 SPS vakasında, IVIG’nin uzun dönem etkinliği sınırlıydı (9 vakada kullanıldı, sadece 1 vakada uzun dönem etkili oldu). Oral immünosupresif ilaç (mikofenolat mofetil) daha etkili olarak rapor edilmiştir5).
Anti-GAD antikorlarının GABAerjik yolu inhibe etme mekanizması olarak başlıca iki teori öne sürülmüştür.
Anti-GAD antikorlarının GAD enzimine saldırarak merkezi sinir sisteminde (MSS) GABA sentezini inhibe ettiği teorisidir. In vitro anti-GAD IgG aktivitesi bu mekanizmayı desteklemektedir.
Anti-GAD antikorlarının, sinaptik veziküllerden GABA salınımını engellediği teorisidir. GAD65 eksik farelerde yapılan çalışmalarda, düşük frekanslı uyarıda GABA salınımı korunurken, sürekli uyarı altında GABA salınımında belirgin bir bozukluk ortaya çıkmıştır. Bu, GAD65 eksikliğinin, nörotransmitter döngüsünün yüksek olduğu dönemlerde sinaptik veziküllerin mobilizasyonunu ve yenilenmesini bozduğunu göstermektedir.
Anti-GAD antikorları, tip 1 diyabet ve SPS’de farklı epitopları tanır3).
Bu tanıma paternindeki farklılık, aynı anti-GAD antikoruna rağmen farklı klinik tabloların ortaya çıkmasının nedenlerinden biri olarak düşünülmektedir.
Serebellumun tüm çıkışları inhibitördür. İmmünolojik mekanizmalarla serebellumun hasar görmesi, bu inhibitör çıkışın düzenlenmesinde bozukluğa yol açar ve MSS’de aşırı uyarılma durumuna neden olur 5). İmmün serebellar ataksilerde bu aşırı uyarılma, herediter ve dejeneratif tiplere göre daha belirgindir ve SPS’de rijidite, spazm ve kortikal miyoklonus olarak klinik olarak ortaya çıkar.
Beyincikte bol miktarda GABAerjik nöron (Purkinje hücreleri, Golgi hücreleri) bulunur. Anti-GAD antikorlarının neden olduğu GABA üretimi/salınımı bozukluğu bu hücreleri seçici olarak etkiler ve beyincik atrofisi ile göz hareket bozukluklarına yol açar.
Hadjivassiliou ve ark. (2021), SPS hastalarının 20’sinden 19’unda (%95) gluten duyarlılığının serolojik kanıtını bulmuş ve 6 hastada çölyak hastalığı doğrulamıştır. Glutensiz diyet (GFD) ile 12/19 hasta iyileşmiş, 7 hasta ise yalnızca GFD ile uzun süreli olarak yönetilebilmiştir5). Gluten duyarlılığının, anti-GAD ile ilişkili hastalıkların immün yanıtını tetikliyor olabileceği düşünülmektedir.
Sano ve ark. (2025), allojenik hematopoietik kök hücre nakli sonrası GAD-SD ve tip 1 diyabet gelişen bir olgu bildirdi. Nakil sonrası bağışıklık yeniden yapılanmasındaki anormallik, otoimmün reaksiyonu tetiklemiş olabilir. Şimdiye kadar HCT sonrası GAD-SD gelişen 6 olgu bildirilmiş olup, gelişme süresi 10 ay ile 4 yıl arasında değişmektedir3).
Sibilla ve ark. (2025), anti-GAD antikor pozitif SPS (tip 1) ile insülinoma birlikteliği olan ilk olguyu bildirdi. Tümör çıkarıldıktan sonra nörolojik semptomlardaki düzelme kısmi ve geçiciydi4).
Efgartigimod (FcRn inhibitörü), SPS ve miyastenia gravis birlikteliği olan hastalarda etkinlik göstermiş olup, anti-GAD ile ilişkili hastalıklar için yeni bir tedavi adayı olarak dikkat çekmektedir2). Otolog hematopoietik kök hücre nakli de dirençli vakalar için bir seçenek olarak bildirilmiştir5).
