L’acido glutammico decarbossilasi (GAD) è un enzima che converte il glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale, in acido gamma-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitorio. Gli autoanticorpi contro questo enzima (anticorpi anti-GAD) sono coinvolti in molteplici sindromi cliniche, tra cui atassia cerebellare, sindrome della persona rigida (stiff person syndrome, SPS) e diabete mellito insulino-dipendente. Queste malattie sono collettivamente denominate disturbi dello spettro degli anticorpi GAD (GAD-SD)3).
Esistono due isoforme di GAD: GAD67 e GAD65. Mentre GAD67 è distribuita in tutto il citoplasma, GAD65 è associata alla membrana delle vescicole sinaptiche e localizzata nelle terminazioni nervose. GAD65 è codificata dal gene GAD2 (cromosoma 10p12.1) ed è responsabile della sintesi rapida di GABA necessaria per la trasmissione sinaptica2).
La positività per gli anticorpi anti-GAD è dell’1,7% nella popolazione generale e del 3,7-4,7% nei pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi (studio ADOPT). Nei pazienti con diabete di tipo 1, circa l’80% presenta alti livelli di anticorpi anti-GAD, mentre nei pazienti con SPS la percentuale è di circa il 60%3). La prevalenza della SPS è stimata in 1-2 casi per milione di persone2).
Nei pazienti positivi per anticorpi anti-GAD sono stati riportati i seguenti reperti neuro-oftalmologici.
Il GAD è espresso anche nelle cellule beta del pancreas. Circa l’80% dei pazienti con diabete di tipo 1 è positivo per gli anticorpi anti-GAD, e il 30-60% dei pazienti con GAD-SD presenta diabete di tipo 1 concomitante3). Tuttavia, tra i pazienti con diabete di tipo 1, la complicanza con SPS è rara, con una frequenza di circa 1 su 10.000.
I sintomi neuro-oftalmologici della sindrome da anticorpi anti-GAD sono vari.
I sintomi sistemici correlati alla SPS includono rigidità muscolare del tronco e degli arti, spasmi muscolari dolorosi e disturbi della deambulazione4).
Nistagmo
Nistagmo downbeat (DBN): riportato nei pazienti con SPS insieme a oscillopsia. È il tipo di nistagmo più rappresentativo.
Nistagmo evocato dallo sguardo e nistagmo a scatto: nistagmo indotto dallo sguardo orizzontale.
Nistagmo periodico alternante (PAN): riportato in pazienti con atassia cerebellare subacuta.
Nistagmo orizzontale bilaterale a scosse con scomparsa delle saccadi verticali.
Oftalmoplegia e retinopatia
Oftalmoplegia bilaterale: in casi associati a timoma misto, è stato riportato un blocco quasi completo dei movimenti oculari orizzontali e verso l’alto.
Disturbo del riflesso vestibolo-oculare (VOR): alterazione del VOR orizzontale bilaterale o prolungamento del VOR.
Retinopatia autoimmune: nei pazienti con SPS è stata riportata degenerazione degli strati plessiformi interno ed esterno.
Opsoclono: oltre al nistagmo verso il basso, compaiono movimenti oculari saccadici multidirezionali.
L’eziologia della sindrome da anticorpi anti-GAD non è completamente compresa, ma si ritiene sia correlata a patologie autoimmuni o paraneoplastiche.
La SPS presenta i seguenti tre sottotipi4).
In uno studio su 20 pazienti con SPS, il 75% presentava altre malattie autoimmuni associate (11 con ipotiroidismo, 7 con IDDM, 2 con miastenia grave, 2 con sindrome di Sjögren, ecc.)5).
Inoltre, il 95% (19/20 casi) presentava evidenze sierologiche di sensibilità al glutine e nel 30% è stata confermata la celiachia 5).
La diagnosi della sindrome da anticorpi anti-GAD si basa sulla combinazione di sintomi clinici, fattori di rischio predisponenti e risultati degli esami di laboratorio.
I nuovi criteri diagnostici proposti da Nicholas H et al. nel 2023 comprendono i seguenti 5 punti 2).
| Elemento | Contenuto |
|---|---|
| Sintomi clinici | Rigidità del tronco e degli arti, o spasmi provocati da suoni, sensazioni o emozioni |
| Segni clinici | Ipertonia muscolare, rigidità sincrona dei muscoli paraspinali e del retto addominale, iperlordosi lombare |
| Reperti sierologici | Anticorpi anti-GAD65 ad alto titolo (siero/CSF) o anticorpi anti-GlyR/anti-amphifisina |
La diagnosi complessiva si basa sui reperti elettrofisiologici (rilassamento insufficiente dei muscoli paraspinali all’EMG, reazione eccessiva agli stimoli sonori, contrazione simultanea dei muscoli antagonisti) e sulla diagnosi di esclusione.
È importante la diagnosi differenziale con malattie come la miastenia grave, l’encefalopatia di Wernicke, la paralisi sopranucleare progressiva e la sclerosi multipla, che si presentano con disturbi della motilità oculare e diplopia.
Il trattamento della sindrome da anticorpi anti-GAD combina terapia sintomatica e immunomodulante. Non esiste una terapia curativa.
Terapia sintomatica
Benzodiazepine: potenziano la via GABAergica e costituiscono la base del trattamento sintomatico della SPS 2).
Baclofene: agonista GABA_B. Può essere molto efficace per il nistagmo verticale e il nistagmo alternante periodico. Esempio di prescrizione: compresse di Gabalon (5 mg) 3-6 compresse/die, in 1-3 dosi.
Dantrolene e tizanidina: usati come miorilassanti in associazione 5).
Gabapentin: ci si aspetta un ulteriore effetto di sollievo sintomatico 5).
Occhiali prismatici: utilizzati per ridurre l’oscillopsia causata dal nistagmo dipendente dalla posizione dello sguardo.
Terapia immunomodulante
IVIG: la più ampiamente utilizzata e con efficacia dimostrata 2). Dosaggio elevato di 0,4 g/kg per 7 giorni è riportato come efficace 2).
Plasmaferesi: mira alla rimozione degli anticorpi anti-GAD patogeni.
Terapia con steroidi in bolo: metilprednisolone 500 mg/die per 6 giorni3).
Rituximab: considerato come alternativa nei casi di intolleranza a IVIG2).
Micofenolato mofetile: utilizzato come immunosoppressore orale per la gestione a lungo termine5).
Yang et al. (2025) hanno riportato che in un paziente con SPS associata ad anticorpi anti-GAD65 e complicata da APS-2, la somministrazione aggiuntiva di IVIG (0,4 g/kg per 7 giorni) ha portato alla scomparsa degli spasmi muscolari addominali al terzo giorno e a un notevole miglioramento della rigidità del tronco al settimo giorno2). Al follow-up di un mese non si è osservata recidiva dei sintomi.
D’altra parte, Hadjivassiliou et al. (2021) hanno riportato in 20 casi di SPS che l’efficacia a lungo termine delle IVIG era limitata (usate in 9 casi, efficacia a lungo termine in un solo caso). È stato riportato che gli immunosoppressori orali (micofenolato mofetile) erano più efficaci5).
Il baclofene (agonista GABA_B) può essere molto efficace contro il nistagmo verticale, il nistagmo alternante periodico e la contaminazione da movimenti oculari saccadici. Un esempio di prescrizione è Gabalon compresse (5 mg) 3-6 compresse al giorno. Si tenta anche di ridurre l’oscillopsia con occhiali prismatici.
Per quanto riguarda il meccanismo con cui gli anticorpi anti-GAD inibiscono la via GABAergica, sono state proposte principalmente due teorie.
La teoria è che gli anticorpi anti-GAD attacchino l’enzima GAD, inibendo la sintesi di GABA nel sistema nervoso centrale (SNC). L’attività in vitro dell’IgG anti-GAD supporta questo meccanismo.
La teoria è che gli anticorpi anti-GAD interferiscano con il rilascio di GABA dalle vescicole sinaptiche. Studi su topi con deficit di GAD65 hanno mostrato che il rilascio di GABA viene mantenuto con stimoli a bassa frequenza, ma con stimoli prolungati emerge un difetto nel rilascio di GABA. Ciò suggerisce che la mancanza di GAD65 comprometta il reclutamento e il rifornimento delle vescicole sinaptiche durante periodi di elevato turnover dei neurotrasmettitori.
Gli anticorpi anti-GAD riconoscono epitopi diversi nel diabete di tipo 1 e nella SPS 3).
Si ritiene che questa differenza nel pattern di riconoscimento sia una delle ragioni per cui lo stesso anticorpo anti-GAD si presenta con quadri clinici diversi.
Tutti gli output del cervelletto sono inibitori. Il danno cerebellare dovuto a meccanismi immunologici causa un’alterazione della regolazione di questo output inibitorio, portando a uno stato di ipereccitabilità del SNC5). Nell’atassia cerebellare immunomediata, questa ipereccitabilità è più marcata rispetto alle forme ereditarie o degenerative e si manifesta clinicamente come rigidità e spasmi nella SPS o come mioclono corticale.
Il cervelletto è ricco di neuroni GABAergici (cellule di Purkinje, cellule del Golgi). L’alterazione della produzione/rilascio di GABA da parte degli anticorpi anti-GAD colpisce selettivamente queste cellule, causando atrofia cerebellare e disturbi dei movimenti oculari.
Hadjivassiliou et al. (2021) hanno riscontrato evidenze sierologiche di sensibilità al glutine in 19 su 20 pazienti con SPS (95%) e hanno confermato la celiachia in 6 casi. Con la dieta senza glutine (GFD), 12/19 pazienti sono migliorati e 7 sono stati gestibili a lungo termine con la sola GFD5). Si ipotizza che la sensibilità al glutine possa guidare la risposta immunitaria nelle malattie correlate agli anticorpi anti-GAD.
Sano et al. (2025) hanno riportato un caso di GAD-SD e diabete di tipo 1 insorti dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Un’alterata ricostituzione immunitaria post-trapianto potrebbe aver scatenato una reazione autoimmune. Finora sono stati riportati 6 casi di GAD-SD dopo HCT, con un intervallo di insorgenza compreso tra 10 mesi e 4 anni 3).
Sibilla et al. (2025) hanno riportato il primo caso di SPS (tipo 1) con anticorpi anti-GAD positivi associato a insulinoma. Il miglioramento dei sintomi neurologici dopo la rimozione del tumore è stato parziale e transitorio 4).
Efgartigimod (inibitore di FcRn) ha mostrato efficacia in pazienti con SPS e miastenia grave, ed è considerato un nuovo candidato terapeutico per le malattie correlate a GAD2). Anche il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche è stato riportato come opzione per i casi refrattari5).
