گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD) آنزیمی است که گلوتامات، انتقالدهنده عصبی مهاری اصلی در سیستم عصبی مرکزی، را به گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA) تبدیل میکند. آنتیبادیهای خودایمن علیه این آنزیم (آنتیGAD) در بسیاری از سندرمهای بالینی از جمله آتاکسی مخچهای، سندرم فرد سخت (SPS) و دیابت وابسته به انسولین نقش دارند. این گروه از بیماریها تحت عنوان اختلالات طیف آنتیGAD (GAD-SD) شناخته میشوند3).
GAD دارای دو ایزوفرم GAD67 و GAD65 است. GAD67 در سراسر سیتوپلاسم توزیع میشود، در حالی که GAD65 به غشای وزیکولهای سیناپسی متصل شده و در پایانههای عصبی موضعی میشود. GAD65 توسط ژن GAD2 (کروموزوم 10p12.1) کدگذاری میشود و مسئول سنتز سریع GABA مورد نیاز برای انتقال سیناپسی است2).
میزان مثبت بودن آنتیبادی ضد GAD در جمعیت عمومی ۱.۷٪ و در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ تازه تشخیصدادهشده ۳.۷ تا ۴.۷٪ (مطالعه ADOPT) گزارش شده است. در بیماران دیابت نوع ۱ حدود ۸۰٪ و در بیماران SPS حدود ۶۰٪ آنتیبادی ضد GAD با تیتر بالا دیده میشود3). شیوع SPS در هر یک میلیون نفر ۱ تا ۲ نفر تخمین زده میشود2).
در بیماران با آنتیبادی ضد GAD مثبت، یافتههای نورو-افتالمولوژیک زیر گزارش شده است.
GAD در سلولهای بتای پانکراس نیز بیان میشود. حدود 80% از بیماران دیابت نوع 1 از نظر آنتیبادی ضد GAD مثبت هستند و 30 تا 60% از بیماران GAD-SD به دیابت نوع 1 مبتلا میشوند3). با این حال، از میان بیماران دیابت نوع 1، تنها حدود 1 در 10000 نفر به SPS مبتلا میشوند که نادر است.
علائم نورو-چشمی سندرم آنتیبادی ضد GAD متنوع هستند.
علائم سیستمیک مرتبط با SPS شامل سفتی عضلات تنه و اندامها، اسپاسم عضلانی دردناک و اختلال راه رفتن است4).
نیستاگموس
نیستاگموس رو به پایین (DBN) : در بیماران SPS همراه با لرزش دید گزارش میشود. شایعترین نوع نیستاگموس است.
نیستاگموس ناشی از نگاه و نیستاگموس برگشتی : نیستاگموسی که با نگاه افقی تحریک میشود.
نیستاگموس متناوب دورهای (PAN) : در بیماران آتاکسی مخچهای تحت حاد گزارش شده است.
نیستاگموس دوطرفه چرخشی-ضربهای افقی: همراه با از بین رفتن ساکادهای عمودی.
فلج عضلات چشم و رتینوپاتی
فلج دوطرفه عضلات چشم: در موارد همراه با تیمومای مختلط، گزارش شده که حرکات افقی و رو به بالای چشم تقریباً به طور کامل از بین رفته است.
اختلال رفلکس وستیبولواکولار (VOR): اختلال در VOR افقی دوطرفه یا طولانی شدن VOR.
رتینوپاتی خودایمنی: در بیماران SPS، دژنراسیون لایههای شبکهای داخلی و خارجی گزارش شده است.
اپسوکلونوس: علاوه بر نیستاگموس رو به پایین، حرکات کرهای چشم در جهات مختلف ظاهر میشود.
علت دقیق سندرم آنتیGAD آنتیبادی به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور میشود با بیماریهای خودایمنی یا پارانئوپلاستیک مرتبط باشد.
SPS دارای سه زیرگروه زیر است4).
در یک گزارش از ۲۰ بیمار مبتلا به SPS، ۷۵٪ دارای سایر بیماریهای خودایمنی همراه بودند (کمکاری تیروئید ۱۱ مورد، IDDM ۷ مورد، میاستنی گراویس ۲ مورد، سندرم شوگرن ۲ مورد و غیره)5).
علاوه بر این، ۹۵٪ (۱۹ از ۲۰ مورد) شواهد سرولوژیکی حساسیت به گلوتن داشتند و در ۳۰٪ بیماری سلیاک تأیید شد 5).
تشخیص سندرم آنتیبادی ضد GAD بر اساس ترکیبی از علائم بالینی، عوامل خطر مستعدکننده و نتایج آزمایشهای بالینی انجام میشود.
معیارهای تشخیصی جدید ارائهشده توسط Nicholas H و همکاران در سال 2023 شامل 5 مورد زیر است 2).
| مورد | محتوا |
|---|---|
| علائم بالینی | سفتی تنه و اندامها، یا تشنج ناشی از صدا، حس یا هیجان |
| نشانههای بالینی | افزایش تون عضلانی، سفتی همزمان عضلات پارااسپاینال و راست شکمی، لوردوز کمری |
| یافتههای سرمی | تیتر بالای آنتیبادی ضد GAD65 (سرم/CSF) یا آنتیبادی ضد GlyR/ضد amphiphysin |
یافتههای الکتروفیزیولوژیک (عدم شل شدن عضلات پاراورتبرال در EMG، پاسخ بیش از حد به تحریک صوتی، انقباض همزمان عضلات آنتاگونیست) همراه با تشخیص افتراقی به صورت جامع ارزیابی میشود.
تشخیص افتراقی با بیماریهایی مانند میاستنی گراویس، انسفالوپاتی ورنیکه، فلج فوقهستهای پیشرونده و مولتیپل اسکلروزیس که با اختلال حرکات چشم و دوبینی تظاهر میکنند، اهمیت دارد.
درمان سندرم آنتیGAD آنتیبادی شامل ترکیب درمان علامتی و تعدیلکننده ایمنی است. درمان قطعی وجود ندارد.
درمان علامتی
بنزودیازپینها: مسیرهای گابائرژیک را تقویت کرده و اساس درمان علامتی SPS هستند2).
باکلوفن: آگونیست GABA_B. ممکن است در نیستاگموس عمودی و نیستاگموس متناوب دورهای مؤثر باشد. نمونه نسخه: قرص گابالون (5 میلیگرم) 3 تا 6 قرص در روز، تقسیم به 1 تا 3 دوز.
دانترولن و تیزانیدین: به عنوان شلکننده عضلات استفاده میشوند5).
گاباپنتین: انتظار میرود اثرات تسکینی اضافی داشته باشد5).
عینک منشوری: برای کاهش سرگیجه ناشی از نیستاگموس وابسته به وضعیت چشم استفاده میشود.
درمان تعدیلکننده ایمنی
IVIG: پرکاربردترین و اثباتشدهترین درمان است2). دوز بالای 0.4 میلیگرم/کیلوگرم به مدت 7 روز مؤثر گزارش شده است2).
پلاسمافرزیس: با هدف حذف آنتیبادیهای ضد GAD بیماریزا انجام میشود.
پالس درمانی با استروئید: متیلپردنیزولون 500 میلیگرم در روز به مدت 6 روز3).
ریتوکسیماب: به عنوان جایگزین در موارد عدم تحمل IVIG در نظر گرفته میشود2).
میکوفنولات موفتیل: به عنوان داروی سرکوبکننده ایمنی خوراکی برای مدیریت طولانیمدت استفاده میشود5).
یانگ و همکاران (2025) گزارش کردند که در یک بیمار مبتلا به SPS مرتبط با آنتیبادی ضد GAD65 همراه با APS-2، تجویز اضافی IVIG (0.4 گرم/کیلوگرم به مدت 7 روز) منجر به ناپدید شدن اسپاسم عضلات شکم در روز سوم و بهبود قابل توجه سفتی تنه در روز هفتم شد2). در پیگیری یک ماهه نیز عود علائم مشاهده نشد.
از سوی دیگر، در گزارش Hadjivassiliou و همکاران (2021) از 20 مورد SPS، اثربخشی طولانیمدت IVIG محدود بود (در 9 مورد استفاده شد، تنها در 1 مورد اثربخشی طولانیمدت داشت). گزارش شده است که داروهای سرکوبکننده ایمنی خوراکی (میکوفنولات موفتیل) مؤثرتر بودهاند5).
باکلوفن (آگونیست GABA_B) ممکن است در درمان نیستاگموس عمودی، نیستاگموس متناوب دورهای و حرکات ساکادیک مؤثر باشد. نمونه نسخه: قرص گابالون (5 میلیگرم) 3 تا 6 قرص در روز. همچنین کاهش اوسیلوپسی با عینک منشوری امتحان میشود.
دو نظریه اصلی برای مکانیسم مهار مسیرهای GABAergic توسط آنتیبادی ضد GAD مطرح شده است.
نظریه این است که آنتیبادی ضد GAD به آنزیم GAD حمله کرده و سنتز GABA را در سیستم عصبی مرکزی (CNS) مهار میکند. فعالیت IgG ضد GAD در شرایط آزمایشگاهی از این مکانیسم پشتیبانی میکند.
این نظریه بیان میکند که آنتیبادیهای ضد GAD از آزادسازی GABA از وزیکولهای سیناپسی جلوگیری میکنند. در مطالعات موشهای فاقد GAD65، آزادسازی GABA در تحریکات با فرکانس پایین حفظ میشود، اما در تحریکات مداوم، نقص در آزادسازی GABA آشکار میشود. این نشان میدهد که فقدان GAD65، جذب و تامین وزیکولهای سیناپسی را در زمانهای چرخش بالای انتقالدهنده عصبی مختل میکند.
آنتیبادیهای ضد GAD اپیتوپهای متفاوتی را در دیابت نوع 1 و سندرم فرد سفت شناسایی میکنند3).
تصور میشود این تفاوت در الگوی شناسایی یکی از دلایلی است که آنتیبادیهای ضد GAD با وجود یکسان بودن، تصاویر بالینی متفاوتی ایجاد میکنند.
تمام خروجیهای مخچه مهاری هستند. آسیب مخچه به دلیل مکانیسمهای ایمونولوژیک باعث اختلال در تنظیم این خروجی مهاری شده و منجر به حالت تحریکپذیری بیش از حد CNS میشود5). در آتاکسی مخچهای ایمنی، این تحریکپذیری بیش از حد نسبت به انواع ارثی و دژنراتیو بارزتر است و از نظر بالینی به صورت سفتی و تشنج در SPS و میوکلونوس قشری ظاهر میشود.
مخچه سرشار از نورونهای گابائرژیک (سلولهای پورکینیه و سلولهای گلژی) است. اختلال در تولید و آزادسازی GABA توسط آنتیبادی ضد GAD به طور انتخابی بر این سلولها تأثیر میگذارد و باعث آتروفی مخچه و اختلالات حرکات چشم میشود.
هادیواسیلیو و همکاران (2021) در 19 نفر از 20 بیمار SPS (95%) شواهد سرولوژیکی حساسیت به گلوتن و در 6 نفر بیماری سلیاک را تأیید کردند. با رژیم غذایی بدون گلوتن (GFD)، 12 نفر از 19 بیمار بهبود یافتند و 7 نفر تنها با GFD قابل مدیریت طولانیمدت بودند5). احتمال میرود حساسیت به گلوتن پاسخ ایمنی مرتبط با آنتیGAD را تحریک کند.
سانو و همکاران (2025) موردی از GAD-SD و دیابت نوع 1 را پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز آلوژنیک گزارش کردند. ناهنجاری در بازسازی ایمنی پس از پیوند ممکن است واکنش خودایمنی را تحریک کرده باشد. تاکنون 6 مورد GAD-SD پس از HCT گزارش شده است که فاصله زمانی تا شروع بیماری 10 ماه تا 4 سال بوده است3).
سیبیلا و همکاران (2025) اولین مورد از SPS (نوع 1) با آنتیبادی GAD مثبت همراه با انسولینوما را گزارش کردند. بهبود علائم عصبی پس از برداشتن تومور جزئی و گذرا بود4).
افگارتیگیمود (مهارکننده FcRn) اثربخشی خود را در موارد همراه با SPS و میاستنی گراویس نشان داده است و به عنوان یک گزینه درمانی جدید برای بیماریهای مرتبط با آنتیGAD مورد توجه قرار گرفته است2). پیوند سلولهای بنیادی خونساز اتولوگ نیز به عنوان گزینهای برای موارد مقاوم به درمان گزارش شده است5).
