A descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) é uma enzima que converte o glutamato, o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, em ácido gama-aminobutírico (GABA). Autoanticorpos contra essa enzima (anticorpos anti-GAD) estão envolvidos em várias síndromes clínicas, como ataxia cerebelar, síndrome da pessoa rígida (SPS) e diabetes mellitus insulino-dependente. Esses distúrbios são coletivamente chamados de distúrbios do espectro de anticorpos GAD (GAD-SD) 3).
Existem duas isoformas de GAD: GAD67 e GAD65. Enquanto a GAD67 está distribuída por todo o citoplasma, a GAD65 se liga à membrana das vesículas sinápticas e se localiza nos terminais nervosos. A GAD65 é codificada pelo gene GAD2 (cromossomo 10p12.1) e é responsável pela síntese rápida de GABA necessária para a transmissão sináptica 2).
A positividade do anticorpo anti-GAD é de 1,7% na população geral, 3,7–4,7% em pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticados (estudo ADOPT). Em pacientes com diabetes tipo 1, cerca de 80%, e em pacientes com SPS, cerca de 60% apresentam altos níveis de anticorpos anti-GAD 3). A prevalência de SPS é estimada em 1–2 por milhão de pessoas 2).
Em pacientes com anticorpos anti-GAD positivos, os seguintes achados neuro-oftalmológicos foram relatados.
O GAD também é expresso nas células beta do pâncreas. Cerca de 80% dos pacientes com diabetes tipo 1 são positivos para anticorpos anti-GAD, e 30-60% dos pacientes com GAD-SD apresentam diabetes tipo 1 comórbido3). No entanto, apenas cerca de 1 em cada 10.000 pacientes com diabetes tipo 1 desenvolve SPS, o que é raro.
Os sintomas neuro-oftalmológicos da síndrome de anticorpos anti-GAD são variados.
Os sintomas sistêmicos relacionados à SPS incluem rigidez muscular do tronco e membros, espasmos musculares dolorosos e distúrbios da marcha 4).
Nistagmo
Nistagmo para baixo (DBN): Relatado com oscilação da visão em pacientes com SPS. É o tipo de nistagmo mais representativo.
Nistagmo evocado pelo olhar e nistagmo de rebound: Nistagmo evocado pelo olhar horizontal.
Nistagmo periódico alternante (PAN): Relatado em pacientes com ataxia cerebelar subaguda.
Nistagmo impulsivo horizontal rotacional bilateral: Acompanhado de perda de sacadas verticais.
Paralisia dos músculos oculares e retinopatia
Paralisia bilateral dos músculos oculares: Relatada perda quase completa dos movimentos oculares horizontais e para cima em casos com timoma misto.
Distúrbio do reflexo vestíbulo-ocular (VOR): Distúrbio do VOR horizontal bilateral ou prolongamento do VOR.
Retinopatia autoimune: Degeneração das camadas plexiformes interna e externa foi relatada em pacientes com SPS.
Opsoclonia: Movimentos oculares impulsivos multidirecionais além de nistagmo para baixo.
A etiologia da síndrome anti-GAD não é completamente compreendida, mas acredita-se estar relacionada a condições autoimunes ou paraneoplásicas.
Existem três subtipos de SPS 4).
Em um relato de 20 pacientes com SPS, 75% apresentavam outras doenças autoimunes associadas (hipotireoidismo em 11 casos, DMID em 7 casos, miastenia gravis em 2 casos, síndrome de Sjögren em 2 casos, etc.)5).
Além disso, 95% (19/20 casos) apresentaram evidência sorológica de sensibilidade ao glúten, e 30% tiveram doença celíaca confirmada5).
O diagnóstico da síndrome de anticorpos anti-GAD é feito combinando sintomas clínicos, fatores de risco predisponentes e resultados de exames laboratoriais.
Os novos critérios diagnósticos propostos por Nicholas H et al. em 2023 consistem nos seguintes 5 itens2).
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Sintomas clínicos | Rigidez do tronco e membros, ou espasmos provocados por som, sensação ou emoção |
| Sinais clínicos | Hipertonia muscular, rigidez síncrona dos músculos paravertebrais e reto abdominal, lordose lombar |
| Achados séricos | Anticorpos anti-GAD65 de alto título (soro/LCR), ou anticorpos anti-GlyR/anti-anfifisina |
A avaliação é feita de forma abrangente, combinando achados eletrofisiológicos (falha de relaxamento dos músculos paravertebrais na EMG, resposta exagerada a estímulos sonoros, contração simultânea de músculos antagonistas) e diagnóstico de exclusão.
É importante diferenciar distúrbios do movimento ocular e diplopia de doenças como miastenia gravis, encefalopatia de Wernicke, paralisia supranuclear progressiva e esclerose múltipla.
O tratamento da síndrome anti-GAD combina terapia sintomática e imunomoduladora. Não existe terapia curativa.
Terapia Sintomática
Benzodiazepínicos: Potencializam as vias GABAérgicas e são a base da terapia sintomática da SPS 2).
Baclofeno: Agonista GABA_B. Pode ser eficaz no nistagmo vertical e no nistagmo periódico alternante. Exemplo de prescrição: comprimidos de Gabalon (5 mg) 3-6 comprimidos/dia, divididos em 1-3 tomadas.
Dantroleno e Tizanidina: Usados como relaxantes musculares 5).
Gabapentina: Espera-se que proporcione alívio adicional dos sintomas 5).
Óculos de prisma: Usados para reduzir a visão oscilante causada pelo nistagmo dependente da posição ocular.
Terapia Imunomoduladora
IVIG: Mais amplamente utilizado e com eficácia comprovada 2). Dose alta de 0,4 g/kg × 7 dias é relatada como eficaz 2).
Plasmaférese: Visa remover anticorpos anti-GAD patogênicos.
Terapia com pulsos de esteroides: Metilprednisolona 500 mg/dia × 6 dias 3).
Rituximabe: Considerado como alternativa em casos de intolerância à IVIG 2).
Micofenolato de mofetila: Usado como imunossupressor oral para manejo de longo prazo5).
Yang et al. (2025) relataram que a administração de IVIG (0,4 g/kg × 7 dias) em um paciente com SPS relacionada a anti-GAD65 complicada por APS-2 resultou no desaparecimento dos espasmos abdominais no dia 3 e melhora acentuada da rigidez do tronco no dia 7 2). Nenhuma recidiva dos sintomas foi observada no acompanhamento de 1 mês.
Por outro lado, no relato de Hadjivassiliou et al. (2021) sobre 20 casos de SPS, a eficácia a longo prazo da IVIG foi limitada (usada em 9 casos, eficaz a longo prazo em apenas 1 caso). Relatou-se que o imunossupressor oral (micofenolato de mofetila) foi mais eficaz5).
Duas teorias principais foram propostas para o mecanismo de inibição das vias GABAérgicas pelos anticorpos anti-GAD.
Esta teoria sugere que os anticorpos anti-GAD atacam a enzima GAD, inibindo a síntese de GABA no sistema nervoso central. A atividade do IgG anti-GAD in vitro apoia esse mecanismo.
A teoria de que os anticorpos anti-GAD impedem a liberação de GABA das vesículas sinápticas. Em estudos com camundongos deficientes em GAD65, a liberação de GABA foi mantida sob estimulação de baixa frequência, mas um defeito na liberação de GABA tornou-se evidente sob estimulação sustentada. Isso sugere que a falta de GAD65 prejudica a mobilização e reposição de vesículas sinápticas durante períodos de alta renovação de neurotransmissores.
Os anticorpos anti-GAD reconhecem epítopos diferentes no diabetes tipo 1 e na SPS 3).
Acredita-se que essa diferença no padrão de reconhecimento seja uma das razões pelas quais o mesmo anticorpo anti-GAD pode apresentar quadros clínicos distintos.
Todas as saídas do cerebelo são inibitórias. A lesão cerebelar por mecanismo imunológico causa um distúrbio na regulação dessa saída inibitória, resultando em um estado de hiperexcitabilidade do SNC 5). Na ataxia cerebelar imunológica, essa hiperexcitabilidade é mais pronunciada do que nos tipos hereditário e degenerativo, manifestando-se clinicamente como rigidez e espasmos na SPS e mioclonia cortical.
O cerebelo é rico em neurônios GABAérgicos (células de Purkinje, células de Golgi). O comprometimento da produção e liberação de GABA pelos anticorpos anti-GAD afeta seletivamente essas células, causando atrofia cerebelar e distúrbios dos movimentos oculares.
Hadjivassiliou et al. (2021) encontraram evidências sorológicas de sensibilidade ao glúten em 19 de 20 pacientes com SPS (95%) e confirmaram doença celíaca em 6 casos. A dieta sem glúten (GFD) melhorou 12/19 pacientes, e 7 pacientes puderam ser manejados a longo prazo apenas com GFD 5). Sugere-se que a sensibilidade ao glúten pode estar impulsionando a resposta imune em doenças associadas ao anti-GAD.
Sano et al. (2025) relataram um caso de GAD-SD e diabetes tipo 1 após transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas. Anormalidades na reconstituição imune pós-transplante podem ter desencadeado uma reação autoimune. Até o momento, 6 casos de GAD-SD pós-TCTH foram relatados, com período de início variando de 10 meses a 4 anos 3).
Sibilla et al. (2025) relataram o primeiro caso de coexistência de SPS (tipo 1) com anticorpos anti-GAD positivos e insulinoma. A melhora dos sintomas neurológicos após a ressecção tumoral foi parcial e transitória 4).
Efgartigimode (inibidor de FcRn) teve eficácia relatada em casos de SPS com miastenia gravis, sendo considerado um novo candidato terapêutico para doenças relacionadas ao anti-GAD 2). O transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas também foi relatado como opção para casos refratários 5).
