LADA (Diabetes Autoimune Latente do Adulto) é um conceito de doença relatado pela primeira vez como uma subcategoria de pacientes adultos com autoanticorpos contra GAD65, mas que apresentam fenótipo de DM2. Também é chamado de “diabetes tipo 1.5”.
Critérios diagnósticos (Sociedade de Diabetes Imunológica IDS) consistem nos 3 itens a seguir.
Idade de início ≥ 30 anos
Positividade para pelo menos um tipo de autoanticorpo de ilhotas pancreáticas
Não dependência de insulina por 6 meses após o diagnóstico
A prevalência é de 2 a 12% de todos os diabetes, e estima-se que 5 a 10% sejam diagnosticados erroneamente como T2D 5). A descoberta dos anticorpos de células das ilhotas (ICA) remonta a 1974, revolucionando a classificação do diabetes.
Do ponto de vista neuro-oftalmológico, a microangiopatia devido à hiperglicemia crônica causa retinopatia diabética, NAION (neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica), hemianopsia homônima por acidente vascular cerebral cortical, paralisia dos nervos oculomotores e nistagmo. A prevalência de retinopatia diabética em pacientes com LADA é significativamente menor em comparação com pacientes com T2D (20,3% vs 26,4%, P < 0,001). Cerca de 12% dos casos apresentam retinopatia no momento do diagnóstico.
QComo o LADA difere do diabetes tipo 2?
A
LADA é positivo para autoanticorpos e progride lentamente para dependência de insulina, enquanto o T2D é negativo para autoanticorpos e permanece não dependente de insulina por longos períodos. LADA é classificado como “tipo 1.5” por compartilhar características genéticas e clínicas de LADA e T2D.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
Poliúria, polifagia, polidipsia, desidratação: Sintomas sistêmicos associados à hiperglicemia.
Sintomas visuais: Distúrbios visuais e defeitos de campo visual devido à retinopatia diabética, neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica e acidente vascular cerebral cortical.
Sintomas de CAD: Convulsões e coma associados à cetoacidose (casos agudos semelhantes ao DM1).
Neuropatia de fibras finas: Dor, queimação e formigamento iniciando nos pés. Devido à atrofia das fibras Aδ e C.
Papilopatia diabética: edema do disco óptico com dilatação microvascular. Pode ser acompanhada de hemorragias e manchas brancas ao redor. RAPD negativo, exame de campo visual mostra apenas aumento do ponto cego. Remissão espontânea em 3 a 6 meses.
Neuropatia óptica isquêmica: devido a distúrbio circulatório nas artérias ciliares posteriores e ramos da artéria central da retina.
Acidente vascular cerebral cortical (hemianopsia homônima): ocorre como resultado de doença cerebrovascular devido à hiperglicemia crônica.
Distúrbios Eferentes
Paralisia dos nervos oculomotores: paralisia dos nervos cranianos III, IV e VI. A paralisia dos músculos oculares diabética ocorre mais frequentemente no nervo oculomotor, seguido pelo nervo abducente, e raramente no nervo troclear. A maioria se recupera espontaneamente em alguns meses.
Anormalidade pupilar: No diabetes, a pupila tende a se contrair e é difícil de dilatar com colírios midriáticos (distúrbio do nervo simpático/músculo dilatador da pupila).
Nistagmo: Associado a doenças neurológicas relacionadas ao anticorpo GAD (síndrome da pessoa rígida e ataxia cerebelar).
Outros achados oculares conhecidos são os seguintes.
Anormalidade da córnea: Anisocitose das células endoteliais, formação de rugas na membrana de Descemet. Se rugas na membrana de Descemet forem observadas em pessoas com menos de 60 anos, suspeite de diabetes.
Iridociclite: Frequentemente leve, com apenas células na câmara anterior, e melhora rapidamente com colírios de esteroides.
Mucormicose orbitária: Ocorre em pacientes com mau controle glicêmico. Alta taxa de mortalidade e tratada com antifúngicos.
Autoanticorpos contra células beta pancreáticas (GAD65, ICA, IA-2A, IAA) são produzidos, levando à destruição das células beta. O processo que leva à deficiência de insulina combina mecanismos de T1DM e T2DM.
Fatores de risco comuns para T1DM: História pessoal ou familiar de doença autoimune, predisposição genética (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2)3)
Riscos comuns do T2DM: obesidade, sedentarismo, tabagismo, baixo peso ao nascer, consumo de bebidas açucaradas, consumo excessivo de álcool
Doenças autoimunes associadas: tireoidite de Hashimoto (prevalência de doença tireoidiana 17,7%)5), síndrome de Sjögren4), vitiligo3), anemia perniciosa3)
Relacionado à COVID-19: SARS-CoV-2 pode induzir uma reação autoimune contra as células beta pancreáticas através do receptor ACE2. Relata-se que 20% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 adquiriram novos autoanticorpos após a internação1)
Fatores promotores da obesidade: Mesmo com GAD65-Ab positivo, se o IMC for estável, o LADA pode não se desenvolver por 3 anos, e o ganho de peso pode acelerar o início do LADA4)
QA infecção por COVID-19 aumenta o risco de desenvolver LADA?
A
Há relatos de casos de aparecimento de autoanticorpos como IA2 após COVID-191). Um mecanismo de lesão das células beta via receptor ACE2 foi proposto, mas a relação causal ainda não foi estabelecida no momento.
Anticorpo GAD65: Maior sensibilidade. Principal marcador para diagnóstico de LADA 5)
Outros autoanticorpos: ICA, IA-2A, ZnT8A, Tetraspanina 7
Teste de Peptídeo C: Indicador da função das células beta. Peptídeo C < 0,3 nmol/L indica estado de dependência de insulina equivalente ao T1D
HbA1c: Avaliação do controle glicêmico por medições repetidas
CGM (Monitoramento Contínuo de Glicose): Compreensão das flutuações glicêmicas2)
Perfil lipídico, eGFR, creatinina sérica, cistatina C: Avaliação de complicações
Por exemplo, em um caso de LADA pós-COVID-19, foi relatado um padrão de valores laboratoriais: GAD65 < 5 nmol/L (normal), peptídeo C 2,38 ng/mL (normal), IA2 20,6 unidades DK/mL (elevado, normal < 5,4)1).
Exame de fundo de olho com dilatação pupilar: Confirmação de microaneurismas perimaculares, hemorragias, exsudatos, edema, neovascularização retiniana, células vítreas, descolamento de retina
A comparação dos diferentes tipos de diabetes é mostrada abaixo.
Item
LADA
DM1
DM2
Idade de início
30 anos ou mais
Menos de 35 anos na maioria
35 anos ou mais
Autoanticorpos
Positivo
Frequentemente positivo
Negativo
Peptídeo C
Normal a baixo
Baixo
Normal a alto
Dependência de insulina
Progressão lenta
Desde o início
Não dependente por longo prazo
Outros diagnósticos diferenciais incluem MODY (forte histórico familiar, autoanticorpos negativos) e LADY (diabetes autoimune de início jovem e progressão lenta).
QQual exame é mais importante para o diagnóstico de LADA?
A
A combinação do exame de anticorpos anti-GAD65 (maior sensibilidade) e do peptídeo C é a mais importante para o diagnóstico. LADA é confirmado por peptídeo C baixo e autoanticorpos positivos. Os critérios de classificação IDS (idade de início ≥30 anos, autoanticorpos positivos, não dependência de insulina por 6 meses após o diagnóstico) também são usados para o diagnóstico.
O objetivo do tratamento é preservar a função das células beta e o controle glicêmico rigoroso.
C-peptídeo < 0,3 nmol/L: Escolher tratamento à base de insulina equivalente ao DM1
C-peptídeo elevado: Além da insulinoterapia, recomenda-se adicionar outros medicamentos hipoglicemiantes (recomendação do painel internacional de especialistas)
GLP-1RA (ex.: semaglutida), inibidores da DPP4 (ex.: sitagliptina), metformina
Sulfonilureias são contraindicadas: Aumentam a sobrecarga das células beta, levando à piora da função e mau controle glicêmico5)
Inibidores de SGLT2: Benefício no LADA não estabelecido
Como efeito protetor dos inibidores da DPP4, há relato de uma mulher de 90 anos que manteve HbA1c de 5,9% por 1 ano com sitagliptina 100 mg/dia3). Também foi relatado um caso de LADA com tireoidite de Hashimoto em que a HbA1c piorou de 7,9% para 11,7%, e todos os medicamentos (metformina, sitagliptina, gliclazida 120 mg/dia, dapagliflozina, dulaglutida) foram ineficazes, mas a HbA1c de 5,7% foi alcançada com insulina basal-bolus5).
Laser Focal: Fotocoagulação a laser focal para edema macular diabético.
Fotocoagulação Panretiniana (PRP): Tratamento principal para retinopatia diabética proliferativa (RDP).
Terapia Anti-VEGF: Injeção intravítrea como terapia alternativa ou adjuvante para RDP.
Outras Complicações Oculares
Retinopatia diabética: Remissão espontânea em 3-6 meses. Nenhum tratamento especial é necessário.
Paralisia dos músculos oculares: A maioria cura espontaneamente em alguns meses.
Defeito epitelial da córnea: Se o defeito epitelial pós-operatório ou devido a colírios não cicatrizar facilmente, colírios de soro ou fibronectina são eficazes.
Irite e ciclite: Melhora rapidamente com colírios de esteroides.
QPor que os medicamentos sulfonilureia (SU) não podem ser usados no tratamento do LADA?
A
Os medicamentos SU atuam diretamente nas células beta para forçar a secreção de insulina, aumentando a carga sobre as células beta e piorando a função das células beta remanescentes que estão sendo esgotadas pela autoimunidade. O uso de SU no LADA foi relatado como levando a um controle glicêmico ruim 5), sendo contraindicado.
6. Fisiopatologia e Mecanismo de Patogênese Detalhado
As características dos autoanticorpos no LADA são mostradas abaixo.
Anticorpo
Característica
GAD65
Mais comum tanto no T1DM quanto no LADA
ICA
Alta taxa de positividade tanto no T1DM quanto no LADA
IA-2A e IAA
Alta taxa de positividade apenas no T1DM
O GAD65 está presente não apenas nas ilhotas pancreáticas, mas também na tireoide, cérebro, hipófise, rins, fígado, glândulas adrenais, ovários e testículos4). Portanto, anticorpos anti-GAD65 de alto título estão associados a um risco aumentado de autoimunidade tireoidiana, e a prevalência de doenças tireoidianas em pacientes com LADA chega a 17,7%5).
O mecanismo do lado do T1DM envolve: predisposição genética → fatores imunológicos → apoptose de células beta mediada por autoanticorpos → deficiência de insulina. Já o mecanismo do T2DM inclui: obesidade → acúmulo de gordura visceral → inflamação leve → autoimunidade → disfunção das células beta.
Mecanismo de lesão de células beta relacionado à COVID-19
Lee et al. (2023) relataram o caso de um homem de 46 anos com histórico de DM2 que se tornou positivo para anticorpos IA2 (20,6 DK unidades/mL, normal <5,4) após infecção por COVID-19 e foi diagnosticado com LADA1). O receptor ACE2 é expresso no pâncreas exócrino e nas células das ilhotas pancreáticas, e a proteína spike do SARS-CoV-2 se liga ao ACE2 e é preparada pelo TMPRSS2 para entrar nas células. Foi proposta uma série de mecanismos: inibição da ACE2 → aumento da angiotensina II → ativação sustentada da NHE2 → aumento de espécies reativas de oxigênio → estresse oxidativo → resistência à insulina e dano às células beta.
A hiperglicemia crônica danifica os vasos sanguíneos da retina de forma precoce e frequente, causando retinopatia diabética. Na neuropatia, o dano metabólico causa atrofia das fibras Aδ e C (neuropatia de fibras pequenas), resultando em dor e sensação de queimação que começam nos pés.
Cadeia Autoimune (Associação com Síndrome de Sjögren e Tireoidite de Hashimoto)
Wen et al. (2021) relataram duas mulheres de meia-idade com síndrome de Sjögren (SS) e tireoidite de Hashimoto (HT) que mantiveram glicemia normal no OGTT por 3 anos, apesar da positividade para GAD65-Ab ou IAA-Ab4). A positividade de autoanticorpos não significa progressão imediata para LADA; a doença só se manifesta quando fatores promotores como obesidade são adicionados.
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)
O teplizumabe é um anticorpo monoclonal anti-CD3 aprovado pelo FDA em novembro de 2022. Ele se liga ao CD3 na superfície das células T e inativa as células T autorreativas, retardando o início do DM1. Para o LADA, não é aprovado nem estudado, mas devido à semelhança dos mecanismos autoimunes, espera-se a possibilidade de retardar o início.
Semaglutida e risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica
Hathaway et al. (2024) relataram que o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica foi significativamente maior no grupo usuário de semaglutida entre pacientes com diabetes tipo 2, com HR 4,28 (IC 95% 1,62-11,29, P < 0,001)6). Ao usar agonistas do GLP-1 em pacientes com diabetes autoimune latente do adulto, deve-se atentar para a possibilidade de desenvolvimento de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica.
semaglutida e agravamento da retinopatia diabética
Quando a HbA1c diminui rapidamente, o risco de piora da retinopatia diabética aumenta, incluindo a progressão para retinopatia proliferativa e o risco de novo edema macular. O monitoramento oftalmológico é importante ao iniciar o uso de agonistas do GLP-1RA, incluindo semaglutida.
Marcon et al. (2022) relataram o caso de uma mulher de 90 anos com GAD65 > 250 U/ml positiva que recebeu sitagliptina 100 mg/dia e manteve HbA1c de 5,9% por um ano 3). Os inibidores da DPP4 podem retardar a destruição das células beta no LADA, mas são necessários mais ECRs.
Gupta et al. (2023) relataram o caso de um paciente com LADA (homem de 44 anos) diagnosticado com DKA, que após a introdução do CGM, apresentou flutuações glicêmicas de 80-408 mg/dL, agravando o histórico de TOC e levando ao suicídio 2). Pacientes com DM têm aproximadamente o dobro do risco de depressão, destacando a importância da avaliação psiquiátrica antes do uso do CGM.
Desafios da Pesquisa em Autoimunidade Pós-COVID-19
São necessários estudos em larga escala sobre a incidência de autoanticorpos das ilhotas pancreáticas (IA2, GAD65, ICA) em pacientes com COVID-19 1). Além disso, são necessários estudos de acompanhamento de longo prazo para determinar se pacientes não diabéticos com GAD65-Ab positivo e com SS e HT progredirão para LADA no futuro 4).
QO teplizumabe pode ser usado para LADA?
A
Atualmente, o teplizumabe é aprovado pela FDA apenas para DM1. Como o LADA compartilha o mesmo mecanismo autoimune, teoricamente poderia ser eficaz, mas não há pesquisas ou aprovação. Espera-se que ensaios clínicos futuros sejam realizados.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
