Le LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) est un concept de maladie initialement rapporté comme une sous-catégorie de patients adultes présentant des auto-anticorps contre GAD65 tout en montrant un phénotype de T2DM. Il est également appelé « diabète de type 1.5 ».
Les critères diagnostiques (IDS, Société d’Immunologie du Diabète) comprennent les trois éléments suivants :
Âge d’apparition ≥ 30 ans
Positivité pour au moins un auto-anticorps des îlots pancréatiques
Non-dépendance à l’insuline pendant 6 mois après le diagnostic
La prévalence est de 2 à 12 % de tous les diabètes, et on estime que 5 à 10 % sont diagnostiqués à tort comme DT2 5). La découverte des anticorps anti-îlots (ICA) remonte à 1974 et a considérablement transformé la classification du diabète.
D’un point de vue neuro-ophtalmologique, l’hyperglycémie chronique provoque une microangiopathie entraînant une rétinopathie diabétique, une NOIAA (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique), une hémianopsie homonyme due à un accident vasculaire cérébral cortical, une paralysie des nerfs oculomoteurs, un nystagmus, etc. La prévalence de la rétinopathie diabétique chez les patients LADA est significativement plus faible que chez les patients DT2 (20,3 % contre 26,4 %, P < 0,001). Environ 12 % des cas présentent une rétinopathie au moment du diagnostic.
QEn quoi le LADA diffère-t-il du diabète de type 2 ?
A
Le LADA est caractérisé par la présence d’auto-anticorps et une progression lente vers la dépendance à l’insuline, tandis que le DT2 est négatif en auto-anticorps et reste non insulinodépendant pendant une longue période. Le LADA est considéré comme un « type 1.5 » partageant des caractéristiques génétiques et cliniques à la fois du LADA et du DT2.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
Légende de l’image : 2. Principaux symptômes et signes cliniques
Polyurie, polyphagie, polydipsie, déshydratation : symptômes systémiques associés à l’hyperglycémie.
Symptômes visuels : troubles de la vision et déficits du champ visuel dus à la rétinopathie diabétique, à la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique ou à un accident vasculaire cérébral cortical.
Symptômes de l’acidocétose diabétique (DKA) : convulsions et coma associés à l’acidocétose (cas d’apparition aiguë similaire au DT1).
Neuropathie des petites fibres : douleur, sensation de brûlure et picotements débutant au niveau des pieds, dus à l’atrophie des fibres Aδ et C.
Rétinopathie diabétique : microanévrismes, hémorragies, exsudats, œdème maculaire, néovascularisation rétinienne, cellules vitréennes, décollement de la rétine.
Papillopathie diabétique : œdème papillaire avec dilatation capillaire. Peut être accompagné d’hémorragies et de taches blanches environnantes. RAPD négatif, seul un élargissement de la tache aveugle au champ visuel. Rémission spontanée en 3 à 6 mois.
Neuropathie optique ischémique : due à un trouble circulatoire des artères ciliaires postérieures et des branches de l’artère centrale de la rétine.
Accident vasculaire cérébral cortical (hémianopsie homonyme) : survenant à la suite d’une maladie cérébrovasculaire due à une hyperglycémie chronique.
Troubles efférents
Paralysie des nerfs crâniens oculomoteurs : paralysie des IIIe, IVe et VIe nerfs crâniens. La paralysie oculomotrice diabétique survient le plus souvent au niveau du nerf oculomoteur (III), puis du nerf abducens (VI), et rarement du nerf trochléaire (IV). Dans la plupart des cas, une guérison spontanée survient en quelques mois.
Anomalies pupillaires : dans le diabète, on observe une tendance au myosis et une difficulté à dilater la pupille avec des mydriatiques (dysfonctionnement sympathique et du muscle dilatateur de la pupille).
Nystagmus : associé aux maladies neurologiques liées aux anticorps anti-GAD (syndrome de la personne raide, ataxie cérébelleuse).
Les autres signes oculaires suivants sont connus.
Anomalies cornéennes : pléomorphisme des cellules endothéliales, plis de la membrane de Descemet. La présence de plis de la membrane de Descemet chez les personnes de moins de 60 ans doit faire suspecter un diabète.
Iridocyclite : souvent légère, avec seulement des cellules dans la chambre antérieure, et s’améliore rapidement avec des collyres stéroïdiens.
Mucormycose orbitaire : survient chez les patients mal contrôlés sur le plan glycémique. Mortalité élevée, traitée par antifongiques.
Des auto-anticorps dirigés contre les cellules bêta des îlots pancréatiques (GAD65, ICA, IA-2A, IAA) sont produits, entraînant la destruction des cellules bêta. Le processus menant à la carence en insuline combine des mécanismes de type T1DM et T2DM.
Risques communs du DT1 : antécédents personnels ou familiaux de maladie auto-immune, prédisposition génétique (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2)3)
Risques communs du DT2 : obésité, manque d’exercice, tabagisme, faible poids de naissance, consommation de boissons sucrées, consommation excessive d’alcool
Maladies auto-immunes associées : thyroïdite de Hashimoto (prévalence de la maladie thyroïdienne 17,7 %)5), syndrome de Sjögren4), vitiligo3), anémie pernicieuse3)
Lié au COVID-19 : Le SARS-CoV-2 pourrait induire une réaction auto-immune contre les cellules β pancréatiques via le récepteur ACE2. Des rapports indiquent que 20 % des patients hospitalisés pour COVID-19 ont développé de nouveaux auto-anticorps après l’hospitalisation1)
Facteurs favorisant l’obésité : Même en présence d’anticorps anti-GAD65, un IMC stable peut être associé à une absence de développement du LADA pendant 3 ans, suggérant que la prise de poids pourrait favoriser l’apparition du LADA4)
QL'infection par le COVID-19 augmente-t-elle le risque de développer un LADA ?
A
Des cas de patients ayant développé des auto-anticorps (tels que l’IA2) après un COVID-19 ont été rapportés1). Un mécanisme de lésion des cellules β via le récepteur ACE2 a été proposé, mais à ce jour, la relation de cause à effet n’est pas établie.
Anticorps anti-GAD65 : le plus sensible. Marqueur principal du diagnostic du LADA5)
Autres auto-anticorps : ICA, IA-2A, ZnT8A, tétraspanine 7
Test du C-peptide : indicateur de la fonction des cellules β. Un C-peptide < 0,3 nmol/L indique un état de dépendance à l’insuline équivalent au DT1
HbA1c : évaluation du contrôle glycémique par mesure répétée
CGM (mesure continue du glucose) : suivi des variations glycémiques2)
Profil lipidique, eGFR, créatinine sérique, cystatine C : évaluation des complications
À titre d’exemple, dans un cas de LADA post-COVID-19, un profil de résultats d’analyses suivant a été rapporté : GAD65 < 5 nmol/L (normal), peptide C 2,38 ng/mL (normal), IA2 20,6 unités DK/mL (élevé, normal < 5,4)1).
Examen du fond d’œil sous dilatation pupillaire : vérification des microanévrismes périmaculaires, hémorragies, exsudats, œdème, néovascularisation rétinienne, cellules vitréennes et décollement de la rétine
La comparaison des différents types de diabète est présentée ci-dessous.
Paramètre
LADA
DT1
DT2
Âge d’apparition
30 ans et plus
Souvent avant 35 ans
Après 35 ans
Auto-anticorps
Positif
Souvent positif
Négatif
C-peptide
Normal à bas
Bas
Normal à élevé
Insulino-dépendant
Progression lente
Dès le début
Non dépendant à long terme
Les autres diagnostics différentiels incluent le MODY (forte histoire familiale, auto-anticorps négatifs) et le LADY (diabète auto-immun à progression lente chez le jeune adulte).
QQuel test est le plus important pour le diagnostic du LADA ?
A
La combinaison des anticorps anti-GAD65 (les plus sensibles) et du dosage du peptide C est essentielle au diagnostic. Un faible taux de peptide C associé à des auto-anticorps positifs confirme le LADA. Les critères de classification IDS (âge de début ≥30 ans, auto-anticorps positifs, non-dépendance à l’insuline pendant 6 mois après le diagnostic) sont également utilisés.
L’objectif du traitement est la préservation de la fonction des cellules β et un contrôle glycémique strict.
C-peptide < 0,3 nmol/L : choisir un traitement à base d’insuline similaire à celui du DT1
C-peptide élevé : en plus de l’insulinothérapie, l’ajout d’autres médicaments hypoglycémiants est recommandé (recommandation du panel international d’experts)
GLP-1RA (ex. semaglutide), inhibiteurs de la DPP4 (ex. sitagliptine), metformine
Les sulfamides hypoglycémiants sont contre-indiqués : ils augmentent la charge des cellules β, entraînant une détérioration de leur fonction et un mauvais contrôle glycémique5)
Inhibiteurs du SGLT2 : bénéfice non établi dans le LADA
En ce qui concerne l’effet protecteur des inhibiteurs de la DPP4, un rapport a montré le maintien d’un HbA1c à 5,9% pendant un an chez une femme de 90 ans avec 100 mg/jour de sitagliptine3). De plus, dans un cas de LADA associé à une thyroïdite de Hashimoto où l’HbA1c s’est aggravée de 7,9% à 11,7%, la metformine, la sitagliptine, le gliclazide 120 mg/jour, la dapagliflozine et le dulaglutide ont tous été inefficaces, mais un schéma basal-bolus d’insuline a permis d’atteindre un HbA1c de 5,7%5).
Papillopathie diabétique : rémission spontanée en 3 à 6 mois. Aucun traitement spécifique nécessaire.
Paralysie oculomotrice : guérison spontanée dans la plupart des cas en quelques mois.
Défaut épithélial cornéen : si un défaut épithélial postopératoire ou dû à des collyres ne guérit pas facilement, les collyres de sérum ou la fibronectine sont efficaces.
Iridocyclite : elle s’améliore rapidement avec des collyres de corticoïdes.
QPourquoi les sulfonylurées (SU) ne peuvent-elles pas être utilisées dans le traitement du LADA ?
A
Les SU agissent directement sur les cellules β pour stimuler de manière forcée la sécrétion d’insuline, ce qui augmente la charge sur les cellules β et aggrave la fonction des cellules β restantes, déjà épuisées par l’auto-immunité. L’utilisation de SU dans le LADA a été associée à un mauvais contrôle glycémique5) et est donc contre-indiquée.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Les caractéristiques des auto-anticorps dans le LADA sont présentées ci-dessous.
Anticorps
Caractéristiques
GAD65
Le plus courant dans le DT1 et le LADA
ICA
Taux de positivité élevé dans le DT1 et le LADA
IA-2A·IAA
Taux de positivité élevé dans le DT1 seul
La GAD65 est présente non seulement dans les îlots pancréatiques, mais aussi dans la thyroïde, le cerveau, l’hypophyse, les reins, le foie, les glandes surrénales, les ovaires et les testicules4). Par conséquent, des titres élevés d’anticorps anti-GAD65 sont associés à un risque accru d’auto-immunité thyroïdienne, et la prévalence des maladies thyroïdiennes chez les patients LADA atteint 17,7 %5).
Du côté du DT1, la voie de base est : prédisposition génétique → facteurs immunologiques → apoptose des cellules β par auto-anticorps → déficit en insuline. Du côté du DT2, s’ajoutent : obésité → accumulation de graisse viscérale → inflammation légère → auto-immunité → dysfonction des cellules β.
Mécanismes du COVID-19 et de la lésion des cellules β
Lee et al. (2023) ont rapporté le cas d’un homme de 46 ans avec antécédent de DT2 qui, après une infection par le COVID-19, a développé des anticorps anti-IA2 (20,6 DK unités/mL, normale < 5,4) et a été diagnostiqué avec un LADA1). Le récepteur ACE2 est exprimé dans les cellules exocrines et les îlots pancréatiques ; la protéine spike du SARS-CoV-2 se lie à ACE2, est amorcée par TMPRSS2, et pénètre dans la cellule. Une cascade est proposée : inhibition d’ACE2 → augmentation de l’angiotensine II → activation persistante de NHE2 → augmentation des espèces réactives de l’oxygène → stress oxydatif → résistance à l’insuline et lésion des cellules β.
Mécanismes de la microangiopathie et de la neuropathie
L’hyperglycémie chronique endommage les vaisseaux rétiniens de manière précoce et fréquente, provoquant une rétinopathie diabétique. Dans la neuropathie, l’atrophie des fibres Aδ et C (neuropathie des petites fibres) due à des lésions métaboliques provoque des douleurs et des sensations de brûlure commençant au niveau des pieds.
Chaîne auto-immune (association avec le syndrome de Sjögren et la thyroïdite de Hashimoto)
Wen et al. (2021) ont rapporté que chez deux femmes d’âge moyen atteintes du syndrome de Sjögren (SS) et de thyroïdite de Hashimoto (HT), une glycémie normale a été maintenue pendant 3 ans lors d’une OGTT, même en présence de GAD65-Ab ou d’IAA-Ab 4). La présence d’auto-anticorps ne signifie pas une progression immédiate vers le LADA ; la maladie ne se déclare qu’avec l’ajout de facteurs favorisants tels que l’obésité.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Le téplizumab est un anticorps monoclonal anti-CD3 approuvé par la FDA en novembre 2022. Il se lie au CD3 à la surface des lymphocytes T et inactive les lymphocytes T autoréactifs, retardant ainsi l’apparition du DT1. Bien qu’il ne soit ni approuvé ni étudié pour le LADA, en raison de la similitude des mécanismes auto-immuns, on espère qu’il pourrait retarder l’apparition de la maladie.
Semaglutide et risque de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique
Hathaway et al. (2024) ont rapporté que chez les patients atteints de DT2, le risque de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique était significativement plus élevé dans le groupe utilisant le semaglutide, avec un HR de 4,28 (IC à 95 % 1,62-11,29, P < 0,001)6). Lors de l’utilisation d’AR GLP-1 pour le LADA, il faut être attentif à l’apparition d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique.
Semaglutide et aggravation de la rétinopathie diabétique
Lors d’une baisse rapide de l’HbA1c, le risque d’aggravation de la rétinopathie diabétique augmente, avec une progression de la rétinopathie proliférante et un risque accru de nouvel œdème maculaire. Une surveillance ophtalmologique est importante lors de l’initiation des AR GLP-1, y compris le sémaglutide.
Protection des cellules β par les inhibiteurs de la DPP4
Marcon et al. (2022) ont rapporté le cas d’une femme de 90 ans, positive aux anticorps anti-GAD65 > 250 U/ml, traitée par sitagliptine 100 mg/jour, qui a maintenu un HbA1c à 5,9 % pendant un an3). Cela suggère que les inhibiteurs de la DPP4 pourraient ralentir la destruction des cellules β dans le LADA, mais des essais contrôlés randomisés supplémentaires sont nécessaires.
Gupta et al. (2023) ont rapporté le cas d’un patient LADA (homme de 44 ans) diagnostiqué lors d’une acidocétose diabétique, chez qui l’introduction d’un CGM a révélé des fluctuations glycémiques de 80 à 408 mg/dL, aggravant des antécédents de TOC et conduisant au suicide2). Le risque de dépression chez les patients diabétiques est environ deux fois plus élevé, soulignant l’importance d’une évaluation psychiatrique avant l’utilisation du CGM.
Défis de la recherche sur l’auto-immunité post-COVID-19
Des études à grande échelle sur l’incidence des auto-anticorps des îlots pancréatiques (IA2, GAD65, ICA) chez les patients COVID-19 sont nécessaires1). De plus, des études de suivi à long terme sont requises pour déterminer si les patients non diabétiques avec anticorps GAD65 positifs et présentant un syndrome de Sjögren ou une thyroïdite de Hashimoto évolueront vers un LADA4).
QLe téplizumab peut-il être utilisé pour le LADA ?
A
À l’heure actuelle, seul le DT1 est approuvé par la FDA. Le LADA, ayant un mécanisme auto-immun similaire, pourrait théoriquement être efficace, mais aucune recherche ni approbation n’a été réalisée. Le développement d’essais cliniques futurs est attendu.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
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