La LADA (Diabetes Autoinmune Latente del Adulto) es un concepto de enfermedad reportado por primera vez como una subcategoría de pacientes adultos que tienen autoanticuerpos contra GAD65 mientras presentan un fenotipo de DM2. También se denomina “diabetes tipo 1.5”.
Los criterios diagnósticos (Sociedad Japonesa de Diabetes IDS) constan de los siguientes tres elementos.
Edad de inicio ≥30 años
Al menos un tipo de autoanticuerpo de islotes pancreáticos positivo
Independencia de insulina durante 6 meses después del diagnóstico
La prevalencia es del 2–12% de todos los casos de diabetes, y se estima que la tasa de diagnóstico erróneo como DT2 es del 5–10% 5). El descubrimiento de los anticuerpos de células de los islotes (ICA) se remonta a 1974 y transformó enormemente la clasificación de la diabetes.
Desde una perspectiva neuroftalmológica, el daño microvascular por hiperglucemia crónica causa retinopatía diabética, NAION (neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica), hemianopsia homónima por accidente cerebrovascular cortical, parálisis del nervio motor ocular, nistagmo, entre otros. La prevalencia de retinopatía diabética en pacientes con LADA es significativamente menor que en pacientes con DT2 (20,3% vs 26,4%, P < 0,001). Alrededor del 12% de los casos presentan retinopatía en el momento del diagnóstico.
Q¿En qué se diferencia la LADA de la diabetes tipo 2?
A
La LADA es positiva para autoanticuerpos y progresa lentamente hacia la dependencia de insulina, mientras que la T2D es negativa para autoanticuerpos y permanece independiente de insulina durante mucho tiempo. Se considera un “tipo 1.5” que comparte características genéticas y clínicas tanto de la LADA como de la T2D.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
Fotografía de fondo de ojo que muestra retinopatía diabética en un paciente con LADA
Poliuria, polifagia, polidipsia, deshidratación: Síntomas sistémicos asociados con hiperglucemia.
Síntomas visuales: Discapacidad visual o defectos del campo visual debidos a retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica o accidente cerebrovascular cortical.
Síntomas de CAD: Convulsiones y coma asociados con cetoacidosis (inicio agudo similar a la DM1).
Neuropatía de fibras pequeñas: Dolor, sensación de ardor y punzadas que comienzan en los pies. Causada por atrofia de las fibras Aδ y C.
Papilopatía diabética: hinchazón del disco óptico con dilatación microvascular. Puede acompañarse de hemorragias y manchas blancas circundantes. RAPD negativo, la campimetría muestra solo agrandamiento de la mancha ciega. Remisión espontánea en 3 a 6 meses.
Neuropatía óptica isquémica: debida a un trastorno circulatorio de las arterias ciliares posteriores y ramas de la arteria central de la retina.
Accidente cerebrovascular cortical (hemianopsia homónima): ocurre como resultado de una enfermedad cerebrovascular debida a hiperglucemia crónica.
Trastornos eferentes
Parálisis de los nervios craneales oculomotores: parálisis de los nervios craneales III, IV y VI. La oftalmoplejía diabética afecta con mayor frecuencia al nervio oculomotor, seguido del nervio abducens; la parálisis del nervio troclear es rara. La mayoría se resuelve espontáneamente en unos pocos meses.
Anomalías pupilares: En la diabetes, hay tendencia a la miosis y la pupila se dilata mal con midriáticos (trastorno del sistema nervioso simpático y del músculo dilatador de la pupila).
Nistagmo: Asociado con enfermedades neurológicas relacionadas con anticuerpos GAD (síndrome de la persona rígida y ataxia cerebelosa).
Otros hallazgos oculares incluyen los siguientes.
Anomalías corneales: Pleomorfismo de las células endoteliales y pliegues en la membrana de Descemet. Si se observan pliegues en la membrana de Descemet en personas menores de 60 años, se debe sospechar diabetes.
Iridociclitis: A menudo leve, con solo células en la cámara anterior, y se resuelve rápidamente con gotas oftálmicas de esteroides.
Mucormicosis orbitaria: Ocurre en pacientes con mal control glucémico. Alta tasa de mortalidad; se trata con antifúngicos.
Se producen autoanticuerpos contra las células beta de los islotes pancreáticos (GAD65, ICA, IA-2A, IAA), lo que lleva a la destrucción de las células beta. El proceso que conduce a la deficiencia de insulina implica una combinación de mecanismos tanto de DM1 como de DM2.
Riesgos comunes de DM1: Antecedentes personales o familiares de enfermedad autoinmune, predisposición genética (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2)3)
Riesgos comunes de DM2: Obesidad, inactividad física, tabaquismo, bajo peso al nacer, consumo de bebidas azucaradas, consumo excesivo de alcohol
Enfermedades autoinmunes asociadas: Enfermedad de Hashimoto (prevalencia de enfermedad tiroidea 17.7%)5), síndrome de Sjögren4), vitíligo3), anemia perniciosa3)
Relacionado con COVID-19: El SARS-CoV-2 puede desencadenar reacciones autoinmunes contra las células β pancreáticas a través de los receptores ACE2. Se ha informado que el 20% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 adquirieron nuevos autoanticuerpos después de la hospitalización1)
Factores promotores de obesidad: Incluso con GAD65-Ab positivo, hay casos que no desarrollan LADA durante 3 años si el IMC es estable, lo que sugiere que el aumento de peso puede promover la aparición de LADA4)
Q¿La infección por COVID-19 aumenta el riesgo de desarrollar LADA?
A
Existen informes de casos de autoanticuerpos como IA2 que aparecen después de COVID-191). Se ha propuesto un mecanismo de lesión de células β mediado por receptores ACE2, pero actualmente no se ha establecido una relación causal.
Anticuerpo GAD65: Mayor sensibilidad. Marcador principal para el diagnóstico de LADA5)
Otros autoanticuerpos: ICA, IA-2A, ZnT8A, tetraspanina 7
Prueba de péptido C: Indicador de la función de las células β. Péptido C < 0.3 nmol/L indica dependencia de insulina equivalente a T1D
HbA1c: Evaluación del control glucémico mediante mediciones repetidas
CGM (monitoreo continuo de glucosa): Comprensión de las fluctuaciones de glucosa en sangre2)
Perfil lipídico, eGFR, creatinina sérica, cistatina C: Evaluación de complicaciones
Por ejemplo, en un caso de LADA post-COVID-19, se ha reportado el siguiente patrón de valores de laboratorio: GAD65 < 5 nmol/L (normal), péptido C 2.38 ng/mL (normal), IA2 20.6 DK unidades/mL (alto, normal < 5.4)1).
Examen de fondo de ojo con dilatación pupilar: Verificación de microaneurismas, hemorragias, exudados, edema, neovascularización retiniana, células vítreas y desprendimiento de retina alrededor de la mácula
Diagnóstico diferencial de la papilopatía diabética: RAPD negativo. Si hay hemianopsia horizontal o escotoma arqueado, sospechar neuropatía óptica isquémica. Mediante angiografía fluoresceínica, verificar la presencia de áreas avasculares periféricas y neovascularización.
Q¿Qué prueba es la más importante para diagnosticar LADA?
A
La combinación de anticuerpos GAD65 (mayor sensibilidad) y la prueba de péptido C es la más importante para el diagnóstico. Niveles bajos de péptido C con autoanticuerpos positivos confirman LADA. Los criterios de clasificación IDS (edad de inicio ≥30 años, autoanticuerpos positivos, independencia de insulina durante 6 meses después del diagnóstico) también se utilizan para el diagnóstico.
Los objetivos del tratamiento son la preservación de la función de las células beta y un control glucémico estricto.
Péptido C < 0.3 nmol/L: Elegir tratamiento basado en insulina similar a la DT1
Péptido C alto: Además de la insulinoterapia, se recomienda la combinación con otros fármacos hipoglucemiantes (recomendación del Panel Internacional de Expertos)
AR GLP-1 (p. ej., semaglutida), inhibidores de DPP-4 (p. ej., sitagliptina), metformina
Los fármacos SU están contraindicados: Aumentan la carga de las células β, empeorando la función y el control glucémico5)
Inhibidores de SGLT2: El beneficio en LADA no está establecido
Como efecto protector de los inhibidores de DPP-4, se ha reportado que sitagliptina 100 mg/día mantuvo la HbA1c en 5.9% durante un año en una mujer de 90 años3). Además, en un caso de LADA con enfermedad de Hashimoto donde la HbA1c empeoró de 7.9% a 11.7%, metformina, sitagliptina, gliclazida 120 mg/día, dapagliflozina y dulaglutida fueron ineficaces, pero el esquema basal-bolo de insulina logró una HbA1c de 5.7%5).
Láser Focal: Fotocoagulación láser focal para el edema macular diabético.
Fotocoagulación Panretiniana (PRP): Tratamiento principal para la retinopatía diabética proliferativa (RDP).
Terapia Anti-VEGF: Inyección intravítrea como terapia alternativa o adyuvante para la RDP.
Otras Complicaciones Oculares
Papilopatía diabética: Remisión espontánea en 3–6 meses. No requiere tratamiento específico.
Oftalmoplejía: La mayoría se resuelve espontáneamente en unos meses.
Defecto epitelial corneal: Si los defectos epiteliales posoperatorios o inducidos por gotas no cicatrizan, pueden ser efectivos los sueros oculares o la fibronectina.
Iridociclitis: Mejora rápidamente con gotas de esteroides.
Q¿Por qué no se pueden usar sulfonilureas (SU) en el tratamiento de la LADA?
A
Las SU actúan directamente sobre las células beta para forzar la secreción de insulina, aumentando la carga sobre las células beta y empeorando aún más la función de las células beta residuales que están siendo agotadas por la autoinmunidad. Se ha reportado que el uso de SU en la LADA conduce a un mal control glucémico 5), y su uso está contraindicado.
6. Fisiopatología y mecanismo patogénico detallado
Las características de los autoanticuerpos en LADA se muestran a continuación.
Anticuerpo
Características
GAD65
Más común tanto en T1DM como en LADA
ICA
Alta tasa de positividad tanto en T1DM como en LADA
IA-2A e IAA
Alta tasa de positividad en T1DM solo
GAD65 no solo está presente en los islotes pancreáticos, sino también en la tiroides, el cerebro, la hipófisis, los riñones, el hígado, las glándulas suprarrenales, los ovarios y los testículos4). Por lo tanto, los títulos elevados de anticuerpos GAD65 se asocian con un mayor riesgo de autoinmunidad tiroidea, y la prevalencia de enfermedad tiroidea en pacientes con LADA alcanza el 17.7%5).
El mecanismo en el lado de la T1DM se basa en la vía: predisposición genética → factores inmunológicos → apoptosis de células β mediada por autoanticuerpos → deficiencia de insulina. En el lado de la T2DM, el mecanismo incluye: obesidad → acumulación de grasa visceral → inflamación leve → autoinmunidad → disfunción de células β.
Lee et al. (2023) informaron el caso de un hombre de 46 años con antecedentes de T2DM que resultó positivo para anticuerpos IA2 (20.6 DK unidades/mL, normal < 5.4) después de la infección por COVID-19 y fue diagnosticado con LADA1). Los receptores ACE2 se expresan en las glándulas exocrinas pancreáticas y en las células de los islotes, y la proteína espiga del SARS-CoV-2 se une a ACE2, es cebada por TMPRSS2 e ingresa a las células. Se ha propuesto una cascada: inhibición de ACE2 → elevación de angiotensina II → activación sostenida de NHE2 → aumento de especies reactivas de oxígeno → estrés oxidativo → resistencia a la insulina y daño de las células β.
La hiperglucemia crónica daña los vasos sanguíneos de la retina de manera más temprana y frecuente, causando retinopatía diabética. En la neuropatía, el daño metabólico provoca atrofia de las fibras Aδ y C (neuropatía de fibras pequeñas), causando dolor y sensación de ardor que comienzan en los pies.
Cadena autoinmune (asociación con síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto)
Wen et al. (2021) informaron que dos mujeres de mediana edad con síndrome de Sjögren (SS) y tiroiditis de Hashimoto (HT) mantuvieron una tolerancia normal a la glucosa en la OGTT durante 3 años a pesar de ser positivas para GAD65-Ab o IAA-Ab4). La positividad de autoanticuerpos no significa progresión inmediata a LADA; la aparición ocurre solo cuando se agregan factores promotores como la obesidad.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Teplizumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD3 aprobado por la FDA en noviembre de 2022. Se une a CD3 en la superficie de las células T e inactiva las células T autorreactivas, retrasando así la aparición de DT1. No está aprobado ni estudiado para LADA, pero debido al mecanismo autoinmune común, se espera que pueda retrasar la aparición.
Semaglutida y riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica
Hathaway et al. (2024) informaron que en pacientes con DT2, el riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica fue significativamente mayor en el grupo que usó semaglutida, con un HR de 4.28 (IC 95% 1.62-11.29, P < 0.001)6). Al usar AR GLP-1 en LADA, se debe prestar atención a la aparición de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.
Semaglutida y empeoramiento de la retinopatía diabética
La reducción rápida de la HbA1c se asocia con un mayor riesgo de empeoramiento de la retinopatía diabética, incluida la progresión de la retinopatía proliferativa y la aparición de edema macular. El monitoreo oftalmológico es importante al iniciar AR GLP-1, incluida la semaglutida.
Protección de las células beta por inhibidores de DPP-4
Marcon et al. (2022) informaron el caso de una mujer de 90 años positiva para GAD65 > 250 U/ml que recibió sitagliptina 100 mg/día y mantuvo una HbA1c del 5.9% durante un año3). Los inhibidores de DPP-4 pueden retrasar la destrucción de las células beta en LADA, pero se necesitan más ECA.
Gupta et al. (2023) reportaron un caso de un paciente con LADA (varón de 44 años) diagnosticado con CAD que, tras la introducción de CGM, experimentó fluctuaciones de glucosa en sangre de 80-408 mg/dL, lo que provocó un empeoramiento del TOC preexistente y suicidio 2). Los pacientes con DM tienen aproximadamente el doble de riesgo de depresión, lo que destaca la importancia de la evaluación psiquiátrica antes del uso de CGM.
Desafíos en la investigación de autoinmunidad post-COVID-19
Se necesitan estudios a gran escala sobre la incidencia de autoanticuerpos de islotes pancreáticos (IA2, GAD65, ICA) en pacientes con COVID-19 1). Además, se requieren estudios de seguimiento a largo plazo para determinar si los pacientes no diabéticos con GAD65-Ab positivos y SS/HT progresarán a LADA en el futuro 4).
Q¿Se puede usar teplizumab para LADA?
A
Actualmente solo está aprobado por la FDA para T1DM. Dado que LADA tiene un mecanismo autoinmune similar, teóricamente podría ser efectivo, pero no se han realizado investigaciones ni aprobaciones. Se esperan futuros ensayos clínicos.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
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