Нейроофтальмологические аспекты медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (LADA)

Ключевые моменты

LADA — это «диабет 1.5 типа», при котором аутоантитела положительны, но в течение 6 месяцев после диагностики сохраняется инсулинонезависимость.
Составляет 2–12% всех случаев диабета и часто ошибочно диагностируется как СД2.
Распространенность диабетической ретинопатии значительно ниже (20,3%), чем при СД2 (26,4%), и на момент диагностики выявляется примерно у 12% пациентов.
Диабетическая офтальмоплегия (паралич III, IV, VI черепных нервов) в большинстве случаев спонтанно излечивается в течение нескольких месяцев.
Для диагностики важно сочетание анализа на антитела к GAD65 (наиболее чувствительный) и теста на С-пептид.
Препараты сульфонилмочевины (SU) противопоказаны, так как ухудшают функцию β-клеток.
Основой лечения является инсулинотерапия или ингибиторы DPP-4, направленные на сохранение функции β-клеток.

1. Что такое нейроофтальмологическое рассмотрение при LADA

LADA (латентный аутоиммунный диабет взрослых) — это концепция заболевания, впервые описанная как подкатегория взрослых пациентов с фенотипом T2DM, имеющих аутоантитела к GAD65. Также называется «диабет 1,5 типа».

Диагностические критерии (Общество по изучению диабета и иммунологии, IDS) состоят из следующих трех пунктов:

Возраст начала заболевания 30 лет и старше
Положительный результат как минимум по одному типу островковых аутоантител
Отсутствие зависимости от инсулина в течение 6 месяцев после диагностики

Распространенность составляет 2–12% всех случаев диабета, а доля ошибочно диагностированных как СД2 оценивается в 5–10% ⁵⁾. Открытие антител к островковым клеткам (ICA) в 1974 году значительно изменило классификацию диабета.

С нейроофтальмологической точки зрения хроническая гипергликемия вызывает микроангиопатию, приводящую к диабетической ретинопатии, НАИОН (неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия), гомонимной гемианопсии вследствие коркового инсульта, паралича глазодвигательных нервов, нистагму и другим нарушениям. Распространенность диабетической ретинопатии у пациентов с LADA значительно ниже, чем у пациентов с СД2 (20,3% против 26,4%, P < 0,001). Примерно у 12% пациентов ретинопатия выявляется на момент постановки диагноза.

Q Чем LADA отличается от сахарного диабета 2 типа?

LADA характеризуется положительными аутоантителами и медленным прогрессированием к инсулинозависимости, тогда как СД2 имеет отрицательные аутоантитела и длительный период инсулиннезависимости. LADA занимает промежуточное положение как «тип 1.5», разделяя генетические и клинические черты как LADA, так и СД2.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.

????????????????????????????????????????????????????????????????

Субъективные симптомы

Полиурия, полифагия, полидипсия, дегидратация: системные симптомы, связанные с гипергликемией.
Зрительные симптомы: нарушения зрения и дефекты поля зрения вследствие диабетической ретинопатии, неартериитной передней ишемической оптической нейропатии или кортикального инсульта.
Симптомы ДКА: судороги и кома, связанные с кетоацидозом (случаи острого начала, аналогичные СД1).
Мелковолокнистая нейропатия: боль, жжение и покалывание, начинающиеся со стоп. Обусловлена атрофией Aδ- и C-волокон.

Клинические данные (нейроофтальмологические находки)

Афферентное нарушение

Диабетическая ретинопатия: микроаневризмы, кровоизлияния, экссудаты, макулярный отек, ретинальные новообразованные сосуды, клетки в стекловидном теле, отслойка сетчатки.

Диабетическая папиллопатия: отек диска зрительного нерва с расширением мелких сосудов. Может сопровождаться кровоизлияниями и белыми пятнами вокруг. Отрицательный относительный афферентный зрачковый дефект (RAPD), при периметрии только увеличение слепого пятна. Спонтанное разрешение в течение 3–6 месяцев.

Ишемическая оптическая нейропатия: вследствие нарушения кровообращения в задних цилиарных артериях и ветвях центральной артерии сетчатки.

Кортикальный инсульт (гомонимная гемианопсия): возникает в результате цереброваскулярных нарушений, вызванных хронической гипергликемией.

Эфферентные нарушения

Паралич глазодвигательных черепных нервов: паралич III, IV, VI черепных нервов. Диабетическая офтальмоплегия чаще всего возникает в порядке: паралич глазодвигательного нерва → паралич отводящего нерва, паралич блокового нерва встречается редко. В большинстве случаев происходит спонтанное выздоровление в течение нескольких месяцев.

Особенности паралича глазодвигательного нерва: в отличие от аневризмы головного мозга, анизокория не возникает.

Аномалии зрачка: при сахарном диабете наблюдается тенденция к миозу, зрачки плохо расширяются под действием мидриатиков (нарушение симпатической иннервации, поражение дилататора зрачка).

Нистагм: возникает при GAD-антител-ассоциированных неврологических заболеваниях (синдром мышечной скованности, мозжечковая атаксия).

Известны следующие другие глазные проявления.

Аномалии роговицы: анизоцитоз эндотелия, складки десцеметовой мембраны. При наличии складок десцеметовой мембраны у лиц младше 60 лет следует заподозрить сахарный диабет.
Иридоциклит: чаще легкий, с наличием только клеток в передней камере, быстро купируется инстилляциями стероидов.
Орбитальный мукормикоз: развивается у пациентов с плохим контролем уровня глюкозы в крови. Высокая смертность, лечится противогрибковыми препаратами.

3. Причины и факторы риска

Аутоиммунный механизм

Вырабатываются аутоантитела к бета-клеткам островков поджелудочной железы (GAD65, ICA, IA-2A, IAA), что приводит к разрушению бета-клеток. Процесс, ведущий к дефициту инсулина, сочетает механизмы как T1DM, так и T2DM.

Факторы риска

Общие риски T1DM: личный или семейный анамнез аутоиммунных заболеваний, генетическая предрасположенность (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2) ³⁾
Общие риски T2DM: ожирение, недостаток физической активности, курение, низкая масса тела при рождении, употребление подслащенных напитков, чрезмерное употребление алкоголя
Сопутствующие аутоиммунные заболевания: болезнь Хашимото (распространенность заболеваний щитовидной железы 17,7%) ⁵⁾, синдром Шегрена ⁴⁾, витилиго ³⁾, пернициозная анемия ³⁾
Связано с COVID-19: SARS-CoV-2 может индуцировать аутоиммунную реакцию против β-клеток поджелудочной железы через рецептор ACE2. Сообщается, что у 20% госпитализированных пациентов с COVID-19 после госпитализации появились новые аутоантитела¹⁾
Фактор, способствующий ожирению: У пациентов с положительными GAD65-Ab при стабильном ИМТ в течение 3 лет LADA может не развиться, увеличение веса может способствовать развитию LADA⁴⁾

Q Повышает ли инфекция COVID-19 риск развития LADA?

Имеются сообщения о случаях появления аутоантител, таких как IA2, после COVID-19¹⁾. Предполагается механизм повреждения β-клеток через рецептор ACE2, однако на данный момент причинно-следственная связь не установлена.

4. Диагностика и методы обследования

Аутоантитела и метаболические тесты

Антитела к GAD65: наиболее чувствительный маркер. Основной маркер диагностики LADA ⁵⁾
Другие аутоантитела: ICA, IA-2A, ZnT8A, тетраспанин 7
C-пептид: показатель функции β-клеток. C-пептид < 0,3 нмоль/л указывает на инсулинозависимое состояние, аналогичное СД1
HbA1c: оценка гликемического контроля при повторных измерениях
НМГ (непрерывный мониторинг глюкозы): оценка колебаний гликемии²⁾
Липидный профиль, СКФ, креатинин сыворотки, цистатин С: оценка осложнений

В качестве примера, у пациентов с LADA после COVID-19 сообщается о следующем паттерне лабораторных показателей: GAD65 < 5 нмоль/л (норма), C-пептид 2,38 нг/мл (норма), IA2 20,6 ед. DK/мл (повышен, норма < 5,4)¹⁾.

Офтальмологическое обследование

Биомикроскопия с щелевой лампой: выявление аномалий роговицы, иридоциклита
Офтальмоскопия с расширенным зрачком: выявление микроаневризм, кровоизлияний, экссудатов, отека, ретинальных неоваскуляризаций, клеток в стекловидном теле, отслойки сетчатки в области макулы
Дифференциация диабетической папиллопатии: RAPD отрицательный. При наличии горизонтальной гемианопсии или дугообразной скотомы следует подозревать ишемическую оптическую нейропатию. С помощью флуоресцентной ангиографии глазного дна проверяют наличие периферических бессосудистых зон и неоваскуляризации.

Дифференциальная диагностика

Ниже приведено сравнение различных типов диабета.

Параметр	LADA	СД1	СД2
Возраст начала	30 лет и старше	Чаще до 35 лет	После 35 лет
Аутоантитела	Положительный	Часто положительный	Отрицательный
C-пептид	нормальный–низкий	низкий	нормальный–высокий
Инсулинозависимый	Медленно прогрессирующий	Сразу после начала	Длительно независимый

Другие дифференциальные диагнозы включают MODY (сильная семейная история, отрицательные аутоантитела) и LADY (медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет с началом в молодом возрасте).

Q Какой тест наиболее важен для диагностики LADA?

Комбинация антител к GAD65 (наиболее чувствительных) и теста на С-пептид наиболее важна для диагностики. Низкий уровень С-пептида и положительные аутоантитела подтверждают LADA. Критерии классификации IDS (возраст начала ≥30 лет, положительные аутоантитела, независимость от инсулина в течение 6 месяцев после диагностики) также используются для диагностики.

5. Стандартные методы лечения

Системное лечение (контроль уровня глюкозы в крови)

Цель лечения — сохранение функции β-клеток и строгий контроль уровня глюкозы в крови.

C-пептид < 0,3 нмоль/л: выбор инсулинотерапии, аналогичной СД1
Высокий уровень C-пептида: рекомендуется комбинация инсулинотерапии с другими сахароснижающими препаратами (рекомендация международной группы экспертов)
- GLP-1RA (например, семаглутид), ингибиторы DPP4 (например, ситаглиптин), метформин
Препараты сульфонилмочевины противопоказаны: они увеличивают нагрузку на β-клетки, ухудшая их функцию и контроль гликемии⁵⁾
Ингибиторы SGLT2: польза при LADA не установлена

В качестве защитного эффекта ингибиторов DPP4 сообщается о случае поддержания HbA1c на уровне 5,9% в течение 1 года у 90-летней женщины при приеме ситаглиптина 100 мг/сут³⁾. Также описан случай LADA в сочетании с тиреоидитом Хашимото, когда HbA1c ухудшился с 7,9% до 11,7%, и метформин, ситаглиптин, гликлазид 120 мг/сут, дапаглифлозин и дулаглутид были неэффективны, но базально-болюсная инсулинотерапия позволила достичь HbA1c 5,7%⁵⁾.

Офтальмологическое лечение

Лечение ретинопатии

Локальная лазерная коагуляция: локальная лазерная фотокоагуляция при диабетическом макулярном отеке.

Панретинальная фотокоагуляция (ПРФК): основной метод лечения пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР).

Анти-VEGF терапия: интравитреальные инъекции в качестве альтернативы или дополнения к лечению ПДР.

Другие глазные осложнения

Диабетическая папиллопатия: спонтанная ремиссия в течение 3–6 месяцев. Специальное лечение не требуется.

Глазодвигательные нарушения: в большинстве случаев спонтанное выздоровление в течение нескольких месяцев.

Дефект роговичного эпителия: если послеоперационный или вызванный каплями дефект эпителия заживает плохо, эффективны сывороточные капли или фибронектин.

Иридоциклит: быстро купируется стероидными каплями.

Препараты сульфонилмочевины (например, глимепирид) не следует применять при LADA. Они могут необратимо ухудшить функцию β-клеток⁵⁾.
У пациентов, принимающих семаглутид, сообщалось о повышенном риске неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (NAION), поэтому необходимо обращать внимание на зрительные симптомы (см. раздел «Новейшие исследования и перспективы»).
Быстрое снижение HbA1c может временно ухудшить диабетическую ретинопатию.

Q Почему при лечении LADA нельзя применять препараты сульфонилмочевины (СМ)?

Препараты сульфонилмочевины напрямую стимулируют β-клетки к усиленной секреции инсулина, что увеличивает нагрузку на β-клетки и ухудшает функцию оставшихся β-клеток, истощающихся из-за аутоиммунного процесса. Сообщается, что применение СМ при LADA приводит к плохому контролю гликемии ⁵⁾, поэтому их использование противопоказано.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Типы и роль аутоантител

Ниже приведены характеристики аутоантител при LADA.

Антитело	Характеристика
GAD65	Наиболее распространен как при T1DM, так и при LADA
ICA	Высокая частота положительных результатов как при T1DM, так и при LADA
IA-2A·IAA	Высокая частота положительности при изолированном T1DM

GAD65 присутствует не только в островках поджелудочной железы, но также в щитовидной железе, головном мозге, гипофизе, почках, печени, надпочечниках, яичниках и яичках⁴⁾. Поэтому высокий титр антител к GAD65 связан с повышенным риском аутоиммунитета щитовидной железы, а распространенность заболеваний щитовидной железы у пациентов с LADA достигает 17,7%⁵⁾.

Патогенез

В механизме развития СД1 основным путем является генетическая предрасположенность → иммунологические факторы → апоптоз β-клеток под действием аутоантител → дефицит инсулина. В механизме развития СД2 добавляются ожирение → висцеральное ожирение → легкое воспаление → аутоиммунитет → дисфункция β-клеток.

Механизмы повреждения β-клеток при COVID-19

Lee и соавт. (2023) сообщили о случае 46-летнего мужчины с СД2, у которого после заражения COVID-19 стали положительными антитела к IA2 (20,6 ед./мл, норма < 5,4), и был диагностирован LADA¹⁾. Рецептор ACE2 экспрессируется в экзокринной части поджелудочной железы и островковых клетках; спайковый белок SARS-CoV-2 связывается с ACE2, активируется TMPRSS2 и проникает в клетки. Предполагается следующий механизм: ингибирование ACE2 → повышение ангиотензина II → постоянная активация NHE2 → увеличение активных форм кислорода → окислительный стресс → инсулинорезистентность и повреждение β-клеток.

Механизмы микроангиопатии и нейропатии

Хроническая гипергликемия повреждает сосуды сетчатки наиболее рано и часто, вызывая диабетическую ретинопатию. При нейропатии атрофия Aδ- и C-волокон (маловолоконная нейропатия) вследствие метаболического повреждения вызывает боль и жжение, начинающиеся со стоп.

Аутоиммунная цепь (связь с синдромом Шегрена и болезнью Хашимото)

Wen и соавт. (2021) сообщили, что у двух женщин среднего возраста с синдромом Шегрена (SS) и болезнью Хашимото (HT), несмотря на положительные GAD65-Ab или IAA-Ab, нормальная гликемия сохранялась в течение 3 лет при проведении OGTT ⁴⁾. Положительные аутоантитела не обязательно означают прогрессирование в LADA; считается, что заболевание развивается только при добавлении способствующих факторов, таких как ожирение.

7. Последние исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Теплизумаб (иммунотерапия для отсрочки развития СД1)

Теплизумаб — это моноклональное антитело к CD3, одобренное FDA в ноябре 2022 года. Он связывается с CD3 на поверхности Т-клеток и инактивирует аутореактивные Т-клетки, тем самым замедляя развитие СД1. Для LADA препарат не одобрен и не изучен, но, учитывая общность аутоиммунных механизмов, ожидается возможность замедления развития заболевания.

Семаглутид и риск неартериитной передней ишемической оптической нейропатии

Hathaway и соавт. (2024) сообщили, что у пациентов с СД2 риск неартериитной передней ишемической оптической нейропатии в группе, принимавшей семаглутид, был значительно выше: ОР 4,28 (95% ДИ 1,62–11,29, P < 0,001)⁶⁾. При применении аГПП-1 у пациентов с LADA следует обращать внимание на развитие неартериитной передней ишемической оптической нейропатии.

Семаглутид и ухудшение диабетической ретинопатии

При быстром снижении HbA1c увеличивается риск ухудшения диабетической ретинопатии, прогрессирования пролиферативной ретинопатии и нового возникновения макулярного отека. При начале применения GLP-1RA, включая семаглутид, важен офтальмологический мониторинг.

Защита β-клеток ингибиторами DPP-4

Marcon и соавт. (2022) сообщили о случае 90-летней женщины с GAD65 > 250 Ед/мл, получавшей ситаглиптин 100 мг/сут, у которой в течение года поддерживался HbA1c 5,9%³⁾. Предполагается, что ингибиторы DPP-4 могут замедлять разрушение β-клеток при LADA, однако необходимы дальнейшие РКИ.

Влияние НМГ на психическое здоровье

Gupta и соавт. (2023) сообщили о случае пациента с LADA (мужчина 44 года), диагностированного при ДКА, которому был установлен НМГ. После установки наблюдались колебания уровня глюкозы от 80 до 408 мг/дл, что привело к ухудшению течения ОКР и суициду²⁾. Риск депрессии у пациентов с СД примерно в 2 раза выше, что подчеркивает важность психиатрической оценки перед началом использования НМГ.

Проблемы исследований аутоиммунитета после COVID-19

Необходимы крупномасштабные исследования частоты возникновения аутоантител к островковым клеткам (IA2, GAD65, ICA) у пациентов с COVID-19¹⁾. Также требуются долгосрочные наблюдения за GAD65-антитело-положительными недиабетическими пациентами с СС и АИТ для оценки риска прогрессирования в LADA в будущем⁴⁾.

Q Можно ли применять теплизумаб при LADA?

На данный момент FDA одобрен только T1DM. LADA также имеет аналогичный аутоиммунный механизм, поэтому теоретически может быть эффективным, но исследования и одобрение не проводились. Ожидается развитие будущих клинических испытаний.

8. Список литературы

Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.