La LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) è un’entità clinica inizialmente descritta come una sottocategoria di pazienti adulti con anticorpi anti-GAD65 che presentano un fenotipo di T2DM. È anche chiamata “diabete di tipo 1.5”.
I criteri diagnostici (IDS - Società di Immunologia del Diabete) comprendono i seguenti tre elementi:
Età di insorgenza ≥ 30 anni
Positività per almeno un tipo di autoanticorpi delle isole pancreatiche
Indipendenza dall’insulina per 6 mesi dopo la diagnosi
La prevalenza è del 2-12% di tutti i diabetici e si stima che il 5-10% venga erroneamente diagnosticato come T2D 5). La scoperta degli anticorpi anti-cellule insulari (ICA) risale al 1974 e ha rivoluzionato la classificazione del diabete.
Dal punto di vista neuro-oftalmologico, l’iperglicemia cronica causa microangiopatia che porta a retinopatia diabetica, NAION (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica), emianopsia omonima da ictus corticale, paralisi dei nervi oculomotori e nistagmo. La prevalenza di retinopatia diabetica nei pazienti con LADA è significativamente inferiore rispetto ai pazienti con T2D (20,3% vs 26,4%, P < 0,001). Circa il 12% dei casi presenta retinopatia al momento della diagnosi.
QIn che modo la LADA è diversa dal diabete di tipo 2?
A
La LADA è positiva per autoanticorpi e progredisce lentamente verso la dipendenza da insulina, mentre il T2D è negativo per autoanticorpi e rimane a lungo non insulino-dipendente. È considerata un tipo 1.5, condividendo caratteristiche genetiche e cliniche sia della LADA che del T2D.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
Sintomi visivi: disturbi della vista e difetti del campo visivo dovuti a retinopatia diabetica, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica o ictus corticale.
Sintomi di DKA: convulsioni e coma associati a chetoacidosi (casi ad esordio acuto simili al T1D).
Neuropatia delle piccole fibre: dolore, sensazione di bruciore e formicolio che iniziano dai piedi. Causata dall’atrofia delle fibre Aδ e C.
Papillopatia diabetica: gonfiore del disco ottico con dilatazione dei piccoli vasi. Può essere accompagnata da emorragie e macchie bianche circostanti. Il RAPD è negativo, il campo visivo mostra solo un ingrandimento della macchia cieca. Si risolve spontaneamente in 3-6 mesi.
Neuropatia ottica ischemica: causata da disturbi circolatori delle arterie ciliari posteriori e dei rami dell’arteria centrale della retina.
Ictus corticale (emianopsia omonima): si verifica come conseguenza di una malattia cerebrovascolare dovuta a iperglicemia cronica.
Disturbo efferente
Paralisi dei nervi cranici oculomotori: paralisi del III, IV e VI nervo cranico. La paralisi oculomotoria diabetica si verifica più frequentemente nel nervo oculomotore, seguita dal nervo abducente, mentre la paralisi del nervo trocleare è rara. Nella maggior parte dei casi, si risolve spontaneamente in pochi mesi.
Anomalie pupillari: nel diabete si osserva una tendenza alla miosi e le pupille si dilatano con difficoltà ai farmaci midriatici (disfunzione simpatica e del muscolo dilatatore della pupilla).
Nistagmo: associato a malattie neurologiche correlate agli anticorpi GAD (sindrome della persona rigida, atassia cerebellare).
Altri reperti oculari noti includono:
Anomalie corneali: anisocitosi delle cellule endoteliali, pieghe della membrana di Descemet. Se si osservano pieghe della membrana di Descemet in pazienti di età inferiore a 60 anni, sospettare il diabete.
Iridociclite: spesso lieve, con solo cellule in camera anteriore, che migliora rapidamente con colliri steroidei.
Mucormicosi orbitaria: si manifesta in pazienti con scarso controllo glicemico. Ha un’alta mortalità e viene trattata con farmaci antimicotici.
Vengono prodotti autoanticorpi contro le cellule beta pancreatiche (GAD65, ICA, IA-2A, IAA), che portano alla distruzione delle cellule beta. Il processo che porta alla carenza di insulina combina meccanismi sia del T1DM che del T2DM.
Rischio comune per T1DM: storia personale/familiare di malattie autoimmuni, predisposizione genetica (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2) 3)
Rischio comune per T2DM: obesità, sedentarietà, fumo, basso peso alla nascita, consumo di bevande zuccherate, eccesso di alcol
Malattie autoimmuni associate: tiroidite di Hashimoto (prevalenza di malattie tiroidee 17,7%) 5), sindrome di Sjögren4), vitiligine 3), anemia perniciosa 3)
Correlato a COVID-19: SARS-CoV-2 può indurre una reazione autoimmune contro le cellule beta pancreatiche attraverso il recettore ACE2. È stato riportato che il 20% dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 ha sviluppato nuovi autoanticorpi dopo il ricovero1)
Fattori che promuovono l’obesità: Anche in presenza di GAD65-Ab positivo, se il BMI è stabile, ci sono casi in cui il LADA non si sviluppa per 3 anni; l’aumento di peso potrebbe favorire l’insorgenza del LADA4)
QL'infezione da COVID-19 aumenta il rischio di sviluppare LADA?
A
Esistono segnalazioni di casi in cui sono comparsi autoanticorpi come IA2 dopo COVID-191). È stato proposto un meccanismo di danno alle cellule beta mediato dal recettore ACE2, ma al momento non è stata stabilita una relazione causale.
Anticorpi anti-GAD65: i più sensibili. Principale marcatore per la diagnosi di LADA5)
Altri autoanticorpi: ICA, IA-2A, ZnT8A, tetraspanina 7
Esame del C-peptide: indicatore della funzione delle cellule beta. C-peptide < 0,3 nmol/L indica uno stato di dipendenza dall’insulina equivalente al T1D
HbA1c: valutazione del controllo glicemico mediante misurazioni ripetute
CGM (monitoraggio continuo del glucosio): comprensione della variabilità glicemica2)
Profilo lipidico, eGFR, creatinina sierica, cistatina C: valutazione delle complicanze
Come esempio, nei casi di LADA post-COVID-19 è stato riportato un pattern di valori di laboratorio con GAD65 < 5 nmol/L (normale), C-peptide 2,38 ng/mL (normale), IA2 20,6 DK units/mL (alto, normale < 5,4)1).
Esame del fondo oculare in midriasi: verifica di microaneurismi perimaculari, emorragie, essudati, edema, neovascolarizzazione retinica, cellule vitreali, distacco di retina
Diagnosi differenziale della papillopatia diabetica: RAPD negativo. In caso di emianopsia orizzontale o scotoma arcuato, sospettare neuropatia ottica ischemica. Con angiografia fluoresceinica, verificare la presenza di aree avascolari periferiche e neovascolarizzazione.
Di seguito è riportato un confronto tra i diversi tipi di diabete.
Caratteristica
LADA
T1D
T2D
Età di insorgenza
30 anni o più
Per lo più sotto i 35 anni
Dopo i 35 anni
Autoanticorpi
Positivo
Spesso positivo
Negativo
C-peptide
Normale-basso
Basso
Normale-alto
Insulino-dipendente
A progressione lenta
Dall’esordio
Non dipendente a lungo termine
Altre diagnosi differenziali includono MODY (forte storia familiare, autoanticorpi negativi) e LADY (diabete autoimmune a lenta progressione ad esordio giovanile).
QQuale test è il più importante per la diagnosi di LADA?
A
La combinazione del test degli anticorpi GAD65 (il più sensibile) e del test del C-peptide è fondamentale per la diagnosi. C-peptide basso e autoanticorpi positivi confermano la LADA. Anche i criteri di classificazione IDS (età di insorgenza ≥30 anni, autoanticorpi positivi, non dipendenza da insulina per 6 mesi dopo la diagnosi) sono utilizzati per la diagnosi.
L’obiettivo del trattamento è preservare la funzione delle cellule beta e ottenere uno stretto controllo glicemico.
C-peptide < 0.3 nmol/L: scegliere un trattamento insulinico simile a quello del diabete di tipo 1
C-peptide elevato: si raccomanda l’aggiunta di altri farmaci ipoglicemizzanti alla terapia insulinica (raccomandazione del panel internazionale di esperti)
I sulfoniluree sono controindicati: aumentano il carico sulle cellule beta, peggiorando la funzione e il controllo glicemico5)
Inibitori SGLT2: beneficio non stabilito nel LADA
Come effetto protettivo degli inibitori DPP4, è stato riportato un caso di una donna di 90 anni che ha mantenuto HbA1c al 5,9% per un anno con sitagliptin 100 mg/die3). Inoltre, in un caso di LADA con tiroidite di Hashimoto in cui l’HbA1c è peggiorata dal 7,9% all’11,7%, metformina, sitagliptin, gliclazide 120 mg/die, dapagliflozin e dulaglutide sono risultati tutti inefficaci, ma è stato raggiunto un HbA1c del 5,7% con insulina basal-bolus5).
Paralisi oculomotoria: spesso guarisce spontaneamente in pochi mesi.
Difetto epiteliale corneale: se il difetto epiteliale post-operatorio o da collirio non guarisce facilmente, sono efficaci il siero in gocce e la fibronectina.
Iridociclite: migliora rapidamente con colliri steroidei.
QPerché i sulfoniluree (SU) non possono essere usati nel trattamento del LADA?
A
I sulfoniluree agiscono direttamente sulle cellule beta stimolando forzatamente la secrezione di insulina, aumentando il carico sulle cellule beta e peggiorando ulteriormente la funzione delle cellule beta residue, già compromesse dall’attacco autoimmune. È stato riportato che l’uso di SU nel LADA porta a uno scarso controllo glicemico5) e pertanto il loro uso è controindicato.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Di seguito sono riportate le caratteristiche degli autoanticorpi nel LADA.
Anticorpo
Caratteristica
GAD65
Il più comune sia in T1DM che in LADA
ICA
Alta positività sia in T1DM che in LADA
IA-2A · IAA
Elevata positività nel T1DM isolato
Il GAD65 è presente non solo nelle isole pancreatiche, ma anche nella tiroide, nel cervello, nell’ipofisi, nei reni, nel fegato, nelle ghiandole surrenali, nelle ovaie e nei testicoli4). Pertanto, titoli elevati di anticorpi anti-GAD65 sono associati a un aumento del rischio di autoimmunità tiroidea, e la prevalenza di malattie tiroidee nei pazienti con LADA raggiunge il 17,7%5).
Il meccanismo dal lato del T1DM segue fondamentalmente il percorso: predisposizione genetica → fattori immunologici → apoptosi delle cellule beta mediata da autoanticorpi → deficit di insulina. Dal lato del T2DM, si aggiungono: obesità → accumulo di grasso viscerale → infiammazione lieve → autoimmunità → disfunzione delle cellule beta.
Meccanismo del danno alle cellule beta indotto da COVID-19
Lee et al. (2023) hanno riportato il caso di un uomo di 46 anni con precedente T2DM che, dopo infezione da COVID-19, è risultato positivo per anticorpi anti-IA2 (20,6 DK units/mL, normale < 5,4) ed è stato diagnosticato con LADA1). Il recettore ACE2 è espresso nelle cellule esocrine pancreatiche e nelle cellule delle isole pancreatiche; la proteina spike di SARS-CoV-2 si lega ad ACE2, viene attivata da TMPRSS2 e penetra nella cellula. È stato proposto un meccanismo sequenziale: inibizione di ACE2 → aumento dell’angiotensina II → attivazione persistente di NHE2 → aumento delle specie reattive dell’ossigeno → stress ossidativo → resistenza all’insulina e danno alle cellule beta.
Meccanismi della microangiopatia e della neuropatia
L’iperglicemia cronica danneggia i vasi retinici precocemente e con alta frequenza, causando la retinopatia diabetica. Nella neuropatia, l’atrofia delle fibre Aδ e C (neuropatia delle piccole fibre) dovuta a danni metabolici provoca dolore e sensazione di bruciore che iniziano dal piede.
Catena autoimmune (associazione con sindrome di Sjögren e tiroidite di Hashimoto)
Wen et al. (2021) hanno riportato che in due donne di mezza età con sindrome di Sjögren (SS) e tiroidite di Hashimoto (HT), nonostante la positività per GAD65-Ab o IAA-Ab, la glicemia normale è stata mantenuta per 3 anni all’OGTT4). La positività degli autoanticorpi non significa progressione immediata verso LADA, ma si ritiene che la malattia si manifesti solo quando si aggiungono fattori favorenti come l’obesità.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Teplizumab è un anticorpo monoclonale anti-CD3 approvato dalla FDA nel novembre 2022. Si lega al CD3 sulla superficie dei linfociti T, inattivando i linfociti T autoreattivi e ritardando così l’insorgenza del T1DM. Sebbene non sia approvato né studiato per il LADA, si spera che possa ritardare l’insorgenza grazie alla comunanza dei meccanismi autoimmuni.
Semaglutide e rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica
Hathaway et al. (2024) hanno riportato che nei pazienti con T2DM, il rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica nel gruppo in trattamento con semaglutide era significativamente più alto, con un HR di 4,28 (IC 95% 1,62-11,29, P < 0,001)6). Quando si utilizza un GLP-1RA nel LADA, è necessario prestare attenzione all’insorgenza di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica.
Semaglutide e peggioramento della retinopatia diabetica
Con una rapida riduzione dell’HbA1c, aumenta il rischio di peggioramento della retinopatia diabetica, con progressione della retinopatia proliferante e nuovo sviluppo di edema maculare. All’inizio dell’uso di GLP-1RA, incluso semaglutide, è importante il monitoraggio oftalmologico.
Marcon et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 90 anni con GAD65 > 250 U/ml positiva, trattata con sitagliptin 100 mg/die, che ha mantenuto un HbA1c del 5,9% per un anno3). Ciò suggerisce che gli inibitori DPP4 possano ritardare la distruzione delle cellule beta nel LADA, ma sono necessari ulteriori RCT.
Gupta et al. (2023) hanno riportato il caso di un paziente con LADA diagnosticata in DKA (uomo di 44 anni) a cui è stato introdotto un CGM, con fluttuazioni glicemiche tra 80 e 408 mg/dL, peggioramento di una pregressa DOC e conseguente suicidio2). I pazienti con DM hanno un rischio di depressione circa doppio, evidenziando l’importanza di una valutazione psichiatrica prima dell’uso del CGM.
Sfide nella ricerca sull’autoimmunità post-COVID-19
Sono necessari studi su larga scala sull’incidenza degli autoanticorpi delle isole pancreatiche (IA2, GAD65, ICA) nei pazienti con COVID-191). Inoltre, sono richiesti studi di follow-up a lungo termine per determinare se i pazienti non diabetici con GAD65-Ab positivi e SS/HT progrediranno verso LADA in futuro4).
QIl teplizumab può essere usato anche per la LADA?
A
Attualmente solo il T1DM è approvato dalla FDA. Poiché il LADA ha un meccanismo autoimmune simile, potrebbe teoricamente essere efficace, ma non sono state condotte né ricerche né approvazioni. Si attendono futuri sviluppi negli studi clinici.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
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