La polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) è una malattia in cui la guaina mielinica dei nervi periferici viene danneggiata da un meccanismo immuno-mediato. La prevalenza è di 0,8-8,9 persone ogni 100.000 abitanti, e colpisce tutte le età, con una leggera predominanza maschile. In Giappone (prefettura di Tottori), la prevalenza è riportata come 0,8 persone ogni 100.000 abitanti.
La CIDP è essenzialmente una polineuropatia caratterizzata da debolezza muscolare e disturbi sensoriali agli arti, ma può coinvolgere anche i nervi cranici. I disturbi dei nervi cranici si osservano in circa il 15% dei casi 1), e tra questi, i sintomi oculari sono particolarmente importanti come quadro clinico neuro-oftalmologico.
Se un oftalmologo trascura le complicanze neuro-oftalmiche della CIDP, l’inizio di un trattamento sistemico appropriato può essere ritardato, portando a un danno visivo irreversibile. Pertanto, comprendere accuratamente le caratteristiche delle complicanze oculari nella CIDP è clinicamente molto importante.
La CIDP è l’acronimo di polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, una malattia in cui la guaina mielinica dei nervi periferici viene danneggiata da un meccanismo autoimmune. I sintomi principali sono debolezza muscolare degli arti, disturbi sensoriali e perdita dei riflessi tendinei. La diagnosi viene posta quando i sintomi persistono per più di 2 mesi o si verificano almeno 3 recidive. In circa il 15% dei casi sono coinvolti anche i nervi cranici, con complicanze neuro-oftalmiche come oftalmoplegia, papilledema e neuropatia ottica.
I principali sintomi soggettivi riferiti dai pazienti come complicanze neuro-oftalmologiche della CIDP sono i seguenti.
La diplopia è il disturbo oftalmologico più comune ed è causata da alterazioni dei muscoli extraoculari o dei loro nervi motori. La ptosi palpebrale si verifica per lesione del nervo oculomotore (III paio di nervi cranici) e può precedere o accompagnare la diplopia. La riduzione dell’acuità visiva e i difetti del campo visivo si osservano nella neuropatia ottica o nell’edema papillare grave e, se non trattati, portano a danni visivi permanenti. L’esoftalmo può verificarsi per occupazione di spazio orbitale dovuta a ipertrofia nervosa o infiammazione, sebbene sia raro ma riportato.
Il quadro neuro-oftalmologico della CIDP è classificato principalmente in 5 categorie.
Oftalmoplegia
Frequenza: si riscontra nel 3-8% dei casi di CIDP, è la complicanza oftalmica più comune1)
Nervo coinvolto: il nervo abducente (VI) è il più frequente, può essere coinvolto anche il nervo oculomotore (III)
Caratteristiche: può manifestarsi bilateralmente, più frequente nei casi con anticorpi IgM anti-solfatide positivi
Prognosi: si può ottenere un miglioramento con una terapia immunitaria adeguata
Papilledema
Frequenza: il papilledema associato a CIDP è una complicanza rara ma grave
Meccanismo: ipertensione endocranica (alterato riassorbimento del liquido cerebrospinale dovuto all’aumento delle proteine) o danno diretto del nervo ottico
Caratteristiche: è necessaria la diagnosi differenziale con POEMS, in cui il papilledema è un criterio minore
Trattamento: oltre al trattamento della malattia di base, in alcuni casi possono essere necessari acetazolamide o fenestrazione della guaina del nervo ottico
Neuropatia ottica
Caratteristiche: la neuropatia ottica nella CIDP può essere dovuta a meccanismi demielinizzanti o ischemici
Sintomi: riduzione dell’acuità visiva, difetti del campo visivo, anomalie della visione dei colori, difetto pupillare afferente relativo (RAPD)
Diagnosi differenziale: è necessaria la differenziazione da neurite ottica, POEMS e neuropatia diabetica
Trattamento: l’immunoterapia (steroidi, IVIg) è spesso efficace
Es oftalmo e anomalie pupillari
Es oftalmo: dovuto a ipertrofia nervosa e infiltrazione infiammatoria nell’orbita. Complicanza rara
Anomalie pupillari: midriasi associata a paralisi del nervo oculomotore e anomalie pupillari dovute a disfunzione autonomica sono state riportate
Disfunzione autonomica: la CIDP può essere accompagnata da disfunzione autonomica e alcuni casi mostrano segni simili alla pupilla di Adie
Significato diagnostico: la risonanza magnetica orbitaria è utile per la diagnosi differenziale dell’esoftalmo
La frequenza dell’oftalmoplegia nella CIDP è riportata tra il 3% e l’8% 1). Tra le lesioni dei nervi cranici (circa il 15%), l’oftalmoplegia è una complicanza principale, con il nervo abducente (VI nervo cranico) particolarmente suscettibile, causando diplopia. È stato suggerito che i casi positivi per anticorpi IgM anti-solfatide siano più inclini all’oftalmoplegia, e l’inizio precoce dell’immunoterapia può portare a miglioramento.
Il meccanismo patogenetico della CIDP è la demielinizzazione autoimmune, che coinvolge meccanismi cellulo-mediati e anticorpo-mediati. La reazione autoimmune contro le proteine della mielina (P0, P2, PMP22) è alla base della patologia.
La diagnosi di CIDP si basa sui criteri diagnostici EAN/PNS 2021, integrando reperti clinici, elettrofisiologici, di laboratorio e di neuroimaging 4). I criteri del 2021 hanno una sensibilità del 74-83% e una specificità del 94-98%, con categorie diagnostiche semplificate rispetto ai criteri del 2010 4).
Dopo la diagnosi definitiva di CIDP, o anche prima della conferma, se compaiono sintomi neuro-oftalmologici, i seguenti esami diventano importanti.
| Esame | Scopo | Risultato |
|---|---|---|
| Esame del liquido cerebrospinale | Conferma dell’aumento delle proteine | Aumento delle proteine (tipicamente con conta cellulare normale); nel caso Bahramy 2024, proteine 210 mg/dL2) |
| Studio della conduzione nervosa | Evidenza elettrofisiologica di demielinizzazione | Riduzione della velocità di conduzione, blocco di conduzione, allungamento della latenza distale |
| Ecografia nervosa e RM | Conferma dell’ipertrofia nervosa | L’ipertrofia del plesso cervicale e brachiale è quasi specifica per CIDP 4) |
| Risonanza magnetica orbitale (RMN) | Valutazione di esoftalmo e ipertrofia nervosa | Valutazione delle alterazioni del nervo ottico e dei muscoli extraoculari |
| Esame del fondo oculare e tomografia a coerenza ottica (OCT) | Valutazione di edema papillare e atrofia ottica | Rilevazione di sollevamento papillare e assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche |
| Esame del sangue | Ricerca di anticorpi e malattie di base | Anticorpi anti-nodopatici, anticorpi anti-fosfolipidi, glicemia, marcatori tumorali |
Secondo i criteri diagnostici EAN/PNS del 2021, l’ecografia nervosa e la risonanza magnetica sono indicate come criteri diagnostici ausiliari per i casi che non soddisfano i criteri elettrofisiologici 4). L’ipertrofia marcata dei nervi periferici è altamente specifica per CIDP e CMT1, e la sua identificazione contribuisce a migliorare la sensibilità. La risonanza magnetica orbitale valuta l’ipertrofia e l’infiltrazione del nervo ottico e dei nervi intraorbitali, ed è utile per la diagnosi differenziale dell’esoftalmo.
Il principio di base del trattamento delle complicanze neuro-oftalmologiche della CIDP è il controllo della malattia di base mediante immunoterapia sistemica. Il trattamento deve essere condotto in stretta collaborazione tra neurologo e oculista.
Terapia di prima linea sono stabiliti i seguenti tre trattamenti.
I corticosteroidi surrenalici vengono somministrati per via orale come prednisolone o per via endovenosa come metilprednisolone, e sopprimono la demielinizzazione grazie ai loro effetti antinfiammatori e immunosoppressivi. Con l’uso a lungo termine, è necessario prestare attenzione al rischio di cataratta, glaucoma e infezioni; si raccomandano controlli oculistici regolari.
La terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) è standard a 2 g/kg (in dosi frazionate per 5 giorni)1) ed è efficace nel migliorare i sintomi neurologici nella fase acuta. Nel caso di oftalmoplegia di Chen 2023, la combinazione di IVIg e glucocorticoidi ha portato a un recupero completo in 3 mesi1).
La plasmaferesi (scambio plasmatico) viene utilizzata nei casi che non rispondono ai trattamenti sopra menzionati, con l’obiettivo di rimuovere gli autoanticorpi.
Nei casi refrattari o recidivanti vengono utilizzati farmaci immunosoppressori come rituximab, bortezomib, azatioprina e ciclosporina. Nel caso di CIDP post-vaccino COVID-19 di Kim 2023, il trattamento è stato effettuato con la combinazione di prednisolone, azatioprina e IVIg3).
Per l’edema papillare refrattario, la terapia di riduzione della pressione intracranica con acetazolamide e la fenestrazione della guaina del nervo ottico (optic nerve sheath fenestration) possono essere necessarie per preservare la funzione visiva.
L’IVIg è efficace per la paralisi dei muscoli oculari nella CIDP. In un caso di CIDP con paralisi dei muscoli oculari riportato da Chen 2023, la combinazione di IVIg (2 g/kg per 5 giorni) e glucocorticoidi ha portato a un completo recupero dei movimenti oculari dopo 3 mesi1). L’IVIg sopprime l’infiammazione acuta dei nervi periferici e spesso porta a un rapido miglioramento dei sintomi. Tuttavia, in alcuni casi può essere necessaria una somministrazione regolare come terapia di mantenimento.
Il meccanismo delle complicanze neuro-oftalmologiche nella CIDP è lo stesso della neuropatia periferica. Linfociti T autoimmuni e autoanticorpi agiscono sulla mielina o sugli assoni dei nervi oculomotori e del nervo ottico, causando disfunzione.
Chen L et al. (J Int Med Res. 2023) hanno analizzato 14 pazienti, inclusi quelli con CIDP e oftalmoplegia, mostrando un’associazione tra positività agli anticorpi IgM anti-solfatide e oftalmoplegia. Nello studio, 8 dei 14 pazienti (57%) presentavano ipertrofia del plesso cervicale e brachiale; il gruppo con ipertrofia nervosa aveva una storia clinica media di 15,9 anni, significativamente più lunga dei 3,3 anni del gruppo senza ipertrofia1).
Bahramy MA et al. (BMC Neurol. 2024) hanno riportato un caso di CIDP insorto dopo vaccinazione con Sinopharm (inattivato). Le proteine del liquido cerebrospinale erano marcatamente elevate a 210 mg/dL (valore normale < 45 mg/dL), mentre la conta leucocitaria era di 4/μL, entro i limiti normali2).
Kim S et al. (J Korean Med Sci. 2023) hanno riportato due casi di CIDP insorti dopo vaccinazione con mRNA-1273 e Ad26.COV2.S3). In entrambi i casi, i sintomi sono comparsi entro poche settimane dalla vaccinazione, ma non è stata stabilita una relazione causale. La CIDP post-vaccino COVID-19 potrebbe essere correlata a mimetismo molecolare, effetto adiuvante e attivazione immunitaria, ma al momento non si può escludere una associazione casuale.
Rathore H, Thaker N (Indian J Nucl Med. 2023) hanno riportato un caso di un paziente seguito per sintomi simili a CIDP che si è rivelato essere sindrome POEMS5). L’edema papillare è incluso tra i criteri minori per la diagnosi di POEMS, e per la differenziazione tra CIDP e POEMS è indispensabile la valutazione della proteina M sierica, del VEGF e dell’ipertrofia d’organo.
I criteri diagnostici EAN/PNS del 2021 sono una revisione dei criteri del 2010 e hanno dimostrato una sensibilità del 74-83% e una specificità del 94-98% 4). Un importante miglioramento è l’inclusione formale dell’ecografia nervosa e della risonanza magnetica come criteri diagnostici ausiliari. L’ipertrofia marcata dei nervi periferici è altamente specifica per CIDP e CMT1 e contribuisce a migliorare la sensibilità diagnostica nei casi che non soddisfano i criteri elettrofisiologici 4).
Casi di CIDP dopo vaccinazione anti-COVID-19 sono stati segnalati in tutto il mondo, con accumulo di casi indipendentemente dal tipo di vaccino (vettore virale, mRNA, inattivato) 2, 3). Tuttavia, per stabilire una relazione causale sono necessari confronti epidemiologici dei tassi di incidenza e la chiarificazione dei meccanismi biologici; al momento, non si può escludere una associazione casuale.
Chen L, Dong W, Li J, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with ophthalmoplegia and anti-sulfatide IgM antibody positivity: a case report and literature review. J Int Med Res. 2023;51(9):3000605231198994.
Bahramy MA, Moridnejad M, Shariati M, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy following COVID-19 vaccination: a case report. BMC Neurol. 2024;24(1):294.
Kim S, Kim HJ, Kim SM, et al. Two Case Reports of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy After COVID-19 Vaccination. J Korean Med Sci. 2023;38(9):e73.
Kuwabara S, Suichi T. Validation of the 2021 EAN/PNS diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(12):1237-1238.
Rathore H, Thaker N. POEMS Syndrome Masquerading as Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy. Indian J Nucl Med. 2023;38(1):59-62.
