Gli inibitori del checkpoint immunitario (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) sono anticorpi monoclonali utilizzati contro i tumori maligni, che attivano il sistema immunitario per colpire le cellule tumorali. Gli effetti collaterali si manifestano principalmente come insorgenza o riattivazione di malattie autoimmuni dovute a un’eccessiva attivazione del sistema immunitario e sono complessivamente chiamati eventi avversi immuno-correlati (immune-related adverse event; irAE).
Le complicanze neuro-oftalmologiche sono state riportate in una revisione su 109 pazienti con un’incidenza dello 0,46%, rappresentando una categoria rara tra gli irAE oculari da ICI. L’ICI più frequentemente associato è il pembrolizumab (32% dei casi), e l’indicazione terapeutica più comune è il melanoma cutaneo (44%). L’incidenza complessiva degli irAE oculari è dell’1-3%, ma l’infiammazione del segmento posteriore, sebbene rappresenti solo circa il 5-20% dei casi oculari, è più grave e comporta un rischio maggiore di compromissione visiva1).
Attualmente sono approvati 9 ICI, classificati in base a tre molecole bersaglio (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3).
Di seguito è riportato l’elenco degli ICI approvati.
Classe di farmaco
Nome generico
Anno di approvazione
Inibitore CTLA-4
Ipilimumab / Tremelimumab
2011 / 2022
Inibitore PD-1
Pembrolizumab / Nivolumab / Cemiplimab
2014 / 2014 / 2018
Inibitore di PD-L1
Atezolizumab / Avelumab / Durvalumab
2016 / 2017 / 2017
Inibitore di LAG-3
Relatlimab
2022
Le manifestazioni neuro-oftalmologiche potrebbero essere dovute alla neoplasia maligna di base o ad altri trattamenti, pertanto la diagnosi differenziale è importante.
QCon quale frequenza si verificano le complicanze neuro-oftalmologiche da inibitori del checkpoint immunitario?
A
In una revisione di 109 casi, l’incidenza dopo terapia con ICI è stata riportata come 0,46%. L’ICI più frequentemente associato è il pembrolizumab (32%), e tra le malattie indicate, il melanoma (44%) è il più comune. Poiché le complicanze neuro-oftalmologiche sono rare, una caratterizzazione dettagliata dei fattori di rischio è difficile.
I sintomi soggettivi delle complicanze neuro-oftalmiche da ICI variano a seconda della sede anatomica colpita.
Riduzione dell’acuità visiva: monolaterale o bilaterale. Marcata nella neuropatia ottica e nell’arterite a cellule giganti.
Diplopia: associata a paralisi dei muscoli oculari dovuta a infiammazione orbitaria, miastenia gravis o arterite a cellule giganti.
Ptosi palpebrale: sintomo principale della MG. Caratterizzata da variabilità.
Proptosi: presente nell’infiammazione orbitaria e nella TED.
Dolore oculare: evidente nell’infiammazione orbitaria. Il dolore ai movimenti oculari si verifica solo nel 10% dei casi di neurite ottica associata a ICI.
Cefalea temporale e claudicatio mandibolare: sintomi caratteristici dell’arterite a cellule giganti.
Reperti clinici (5 principali manifestazioni neuro-oftalmologiche)
Le complicanze neuro-oftalmologiche da ICI si classificano in 5 principali forme di presentazione.
Neuropatia ottica
Riportata come neurite ottica o neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION). La maggior parte delle neuriti ottiche associate agli inibitori del checkpoint immunitario sono correlate a ipilimumab.
Presentazione atipica: in una revisione retrospettiva di 11 casi, solo il 10% presentava diminuzione dolorosa dell’acuità visiva, il 67% anomalie della visione dei colori, il 36% coinvolgimento monoculare e il 40% anomalie alla RM.
Tempo di insorgenza: l’uso di più ICI è un fattore di rischio per l’insorgenza precoce (mediana di 4 cicli). L’insorgenza più tardiva è stata osservata dopo 95 cicli.
Malattia infiammatoria orbitaria
Infiammazione dell’orbita, dell’apice orbitario e del seno cavernoso. Principalmente associata agli inibitori anti-CTLA-4 (ipilimumab)2).
Insorgenza: compare dopo la prima infusione o dopo alcuni cicli (da 2 giorni a 2 mesi)2). Di solito bilaterale, può essere accompagnata da affaticamento, febbre, miosite sistemica e miocardite2).
Imaging: alla RMN, enhancement con gadolinio. Variabile da lesioni tumorali a ingrossamento dei muscoli extraoculari2).
Oftalmopatia tiroidea e arterite a cellule giganti
Oftalmopatia tiroidea (TED): mediata da anticorpi. L’attivazione dei fibroblasti orbitali provoca l’ipertrofia dei muscoli extraoculari, esclusi i tendini di inserzione. I muscoli retto inferiore e retto mediale sono colpiti precocemente. Si manifesta indipendentemente dallo stato ormonale tiroideo. È suggerita un’associazione con il polimorfismo CTLA-4 +49A/G.
Arterite a cellule giganti (GCA): vasculite dei grandi vasi. I sintomi principali sono dolorabilità dell’arteria temporale, claudicatio mandibolare e disturbi visivi. Casi confermati da biopsia.
Miastenia grave
Malattia autoimmune della giunzione neuromuscolare. La prevalenza della MG sistemica associata a ICI è di circa lo 0,24%, con maggiore associazione agli inibitori di PD-1.
Sintomi oculari: ptosi palpebrale nel 75%, diplopia nel 42%. Possono essere presenti contrazione palpebrale di Cogan e pseudoretrazione palpebrale.
Insorgenza: mediana di 29 giorni per la comparsa dei sintomi. Sono stati riportati casi di insorgenza anche 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di ICI.
QIn che modo la neurite ottica associata a ICI differisce dalla neurite ottica classica?
A
La neurite ottica classica si presenta principalmente con calo visivo doloroso, dolore ai movimenti oculari e alterazioni della visione dei colori, mentre nella neurite ottica associata a ICI solo il 10% presenta calo visivo doloroso, il 36% è monolaterale e il 40% presenta anomalie alla RMN, mostrando una presentazione atipica. L’associazione più frequente è con ipilimumab.
Il meccanismo d’azione degli ICI provoca un’iperattivazione del sistema immunitario, che è alla base degli irAE.
Via CTLA-4: fase di “priming” nei linfonodi. Si lega a B7 con maggiore affinità rispetto a CD28, inibendo l’attivazione dei linfociti T. I farmaci inibitori di CTLA-4 (ipilimumab) rimuovono questa inibizione.
Via PD-1/PD-L1: fase effettrice nei tessuti periferici. Rimuove l’inibizione dei linfociti T attivati.
Via LAG-3: espressa sulla superficie dei linfociti T effettori e dei linfociti T regolatori. Coinvolta nella regolazione della via T-APC.
Uso combinato di più ICI: fattore di rischio per insorgenza precoce (mediana al 4° ciclo).
Predisposizione genetica: il tipo di HLA dell’ospite può influenzare la suscettibilità alle irAE1).
Polimorfismo CTLA-4 +49A/G: una meta-analisi ha mostrato un’associazione con la TED.
Rottura della barriera emato-retinica (BRB): quando la BRB è danneggiata, come nelle malattie oculari diabetiche, i linfociti T possono penetrare più facilmente nell’occhio1).
Il privilegio immunitario dell’occhio è mantenuto dalla BRB, dalla scarsità di vasi linfatici intraoculari, dall’espressione di PD-L1/PD-L2 sulle cellule dell’RPE e dall’espressione di PD-L1 sulle cellule di Müller. Quando gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) inibiscono questi meccanismi di soppressione, l’infiammazione intraoculare aumenta1).
La classificazione del grado di tossicità oculare secondo CTCAE versione 5, pubblicata dal Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, viene utilizzata per determinare la strategia terapeutica.
Grado
Acuità visiva/sintomi
Indicazioni di gestione
1
Lieve/asintomatico (rilevabile clinicamente)
Generalmente non richiede steroidi, ICI può continuare
2
Moderato, interferisce con le attività quotidiane, acuità visiva 20/40 o superiore
Attualmente non esistono raccomandazioni terapeutiche formali per le complicanze neuro-oftalmologiche associate agli ICI. Facendo riferimento alla gestione graduale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), si esegue un’analisi rischio-beneficio per ogni singolo caso. In letteratura, il 62% dei pazienti ha interrotto gli ICI a causa di complicanze neuro-oftalmologiche.
Somministrazione di steroidi ad alto dosaggio seguita da un rapido tapering.
La revisione più ampia (11 pazienti) ha riportato che 10 hanno ricevuto sospensione dell’ICI e terapia steroidea; su 16 occhi con scarsa acuità visiva iniziale, 12 hanno migliorato, 2 sono rimasti stabili e 2 sono peggiorati.
Nella neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, considerare la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare e la terapia antiaggregante.
Malattia infiammatoria orbitaria
Il trattamento principale sono i corticosteroidi sistemici.
Selezione graduale in base alla gravità dei sintomi: FANS → steroidi sistemici → immunosoppressori → teprotumumab (anticorpo anti-IGF-1R).
Nella TED associata a ICI, valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio dei FANS considerando il rischio di compromissione renale.
Arterite a cellule giganti (GCA)
Iniziare immediatamente steroidi ad alto dosaggio al sospetto. Per prevenire la progressione irreversibile del danno visivo, il trattamento deve essere iniziato anche prima della conferma bioptica.
Miastenia grave (MG)
Combinazione di inibitori dell’acetilcolinesterasi (piridostigmina) + terapia immunosoppressiva.
In un report di 65 pazienti in un singolo centro, sono stati utilizzati steroidi nel 94%, piridostigmina nel 51%, plasmaferesi nel 48% e IVIG nel 44%. La maggior parte dei casi era grave: il 96% è stato ricoverato e il 19% ha richiesto ventilazione meccanica invasiva.
L’infiammazione oculare può persistere anche dopo la sospensione degli ICI, rendendo necessario un monitoraggio a lungo termine1). Se si riprende lo stesso farmaco o della stessa classe, è richiesto un attento follow-up1).
QSe si verificano complicanze neuro-oftalmiche, è obbligatorio sospendere l'ICI?
A
Secondo la gestione per grado, per il grado 1 si può continuare, per il grado 2 o superiore si valuta l’interruzione o la sospensione. In letteratura, il 62% dei pazienti ha sospeso l’ICI, ma la decisione finale richiede un’analisi rischio-beneficio che includa le alternative terapeutiche per il cancro e la prognosi a lungo termine del paziente.
L’occhio è un sito di privilegio immunitario ed è protetto da una risposta immunitaria eccessiva attraverso i seguenti meccanismi1).
Barriera emato-retinica (BRB): limita l’ingresso di cellule infiammatorie nell’occhio.
Scarsità di vasi linfatici intraoculari: contatto limitato con le cellule immunitarie.
Espressione di PD-L1/PD-L2 su RPE e cellule di Müller: minimizza l’attivazione dei linfociti T intraoculari1).
Gli ICI inibiscono questi meccanismi di soppressione e, quando la BRB viene compromessa, i linfociti T invadono il vitreo e lo spazio coroideo, innescando l’infiammazione 3).
Classificazione in tre tipi delle reazioni avverse oculari posteriori correlate agli ICI
Haliyur et al. (2025) hanno classificato la patogenesi delle reazioni avverse oculari posteriori e coroideali correlate agli ICI nei seguenti tre tipi 1).
Tipo 1: Reazione crociata dei linfociti T
Tipo 1a (reattività crociata): mimetismo molecolare tra cellule T antitumorali e tessuto oculare. L’uveitepanuveite simil-VKH nei pazienti con melanoma è un esempio rappresentativo.
Tipo 1b (auto-reattività): proliferazione di cellule T auto-reattive specifiche per l’occhio in individui predisposti. Include uveite granulomatosa, corioretinite multifocale a placche e reazioni simil-MEWDS.
Tipo 2: effetto bystander
Infiammazione non specifica: l’infiammazione non specifica indotta da ICI compromette la BRB, causando vasculite retinica e occlusione vascolare.
Non si tratta di un riconoscimento antigenico diretto, ma di un danno tissutale oculare causato da una reazione infiammatoria a distanza, che costituisce l’essenza di questo tipo.
Tipo 3: mediato da autoanticorpi
Attivazione dei linfociti B → produzione di autoanticorpi: include il peggioramento della sindrome paraneoplastica e reazioni simili alla retinopatia associata a cancro (CAR) o alla retinopatia associata a melanoma (MAR).
È possibile che più meccanismi coesistano nello stesso paziente e alcuni casi non possono essere classificati in un unico tipo patologico1).
QQual è il meccanismo con cui gli ICI influenzano l'occhio?
A
Si ipotizzano principalmente tre vie: ① reazione crociata tra cellule T antitumorali e tessuto oculare (Tipo 1), ② rottura della BRB e vasculite retinica dovute a infiammazione aspecifica (Tipo 2), ③ produzione di autoanticorpi e sindrome paraneoplastica dovute all’attivazione dei linfociti B (Tipo 3). Il meccanismo di fondo è l’inibizione da parte degli ICI dei meccanismi che mantengono il privilegio immunitario dell’occhio (espressione di PD-L1 su BRB e RPE)1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Con l’espansione delle indicazioni per gli ICI, si prevede un aumento del numero di casi di irAE del segmento posteriore1). La uveite posteriore e panuveite sono considerate irAE di grado 3-4 e spesso richiedono la sospensione o l’interruzione temporanea degli ICI1).
Haliyur et al. (2025) hanno elencato come futuri temi di ricerca la definizione dello spettro delle uveiti associate a farmaci specifici, l’analisi -omica dei campioni vitreali, l’utilità degli esami sierologici, il ruolo dei fattori genetici/immunitari/ambientali e la determinazione del tasso di recidiva dell’infiammazione oculare dopo la ripresa degli ICI1).
Il teprotumumab, un anticorpo contro il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) recentemente approvato per il trattamento della TED, è atteso come possibile indicazione anche per la TED associata a ICI. Poiché durante la somministrazione di ICI le interazioni farmacologiche e il contesto immunologico differiscono dalla TED classica, è necessario accumulare dati specialistici su efficacia e sicurezza.
Alcuni esperti raccomandano visite oculistiche regolari ogni 4-6 mesi, ma in caso di tossicità asintomatica o di grado 1, il beneficio aggiuntivo per il paziente non è chiaro, e l’ottimizzazione della frequenza di screening rimane una sfida. Nei casi di danno a RPE/membrana di Bruch esiste il rischio di formazione di neovascolarizzazione coroidale (CNV), rendendo necessario un quadro di monitoraggio a lungo termine 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
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