Los inhibidores de puntos de control inmunitario (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) son fármacos de anticuerpos monoclonales para tumores malignos que activan el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. Los efectos secundarios se manifiestan principalmente como la aparición o reactivación de enfermedades autoinmunes debido a la activación excesiva del sistema inmunitario, denominados colectivamente eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (immune-related adverse event; irAE).
Las complicaciones neurooftálmicas se han reportado con una incidencia del 0.46% en una revisión de 109 pacientes, lo que las sitúa en una categoría rara entre los irAE oculares causados por ICI. El ICI más comúnmente asociado es pembrolizumab (32% de los casos), y la indicación terapéutica más frecuente fue el melanoma cutáneo (44%). La incidencia global de irAE oculares es del 1-3%, pero la inflamación del segmento posterior representa solo aproximadamente el 5-20% de los casos oculares, aunque es más grave y conlleva un mayor riesgo de deterioro visual 1).
Actualmente, nueve ICI están aprobados, clasificados en tres moléculas diana (CTLA-4, PD-1/PD-L1 y LAG-3).
A continuación se muestra una lista de los ICI aprobados.
Clase de fármaco
Nombre genérico
Año de aprobación
Inhibidor de CTLA-4
Ipilimumab / Tremelimumab
2011 / 2022
Inhibidor de PD-1
Pembrolizumab / Nivolumab / Cemiplimab
2014 / 2014 / 2018
Inhibidor de PD-L1
Atezolizumab / Avelumab / Durvalumab
2016 / 2017 / 2017
Inhibidor de LAG-3
Relatlimab
2022
Las manifestaciones neurooftálmicas también pueden deberse a la neoplasia maligna subyacente u otros tratamientos, por lo que el diagnóstico diferencial es importante.
Q¿Con qué frecuencia ocurren las complicaciones neurooftálmicas por inhibidores de puntos de control inmunitario?
A
En una revisión de 109 pacientes, la incidencia después de la terapia con ICI se reportó como 0.46%. El ICI más asociado es pembrolizumab (32%), y entre las enfermedades indicadas, el melanoma (44%) es el más frecuente. Dado que las complicaciones neurooftálmicas son raras, la caracterización detallada de los factores de riesgo es difícil.
Las complicaciones neurooftalmológicas por ICI se clasifican en cinco manifestaciones principales.
Neuropatía óptica
Reportada como neuritis óptica o neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION). La mayoría de las neuritis ópticas asociadas a inhibidores de puntos de control inmunitario están relacionadas con ipilimumab.
Presentación atípica: En una revisión retrospectiva de 11 pacientes, solo el 10% presentó pérdida visual dolorosa, el 67% anomalías de la visión cromática, el 36% unilateralidad y el 40% anomalías en la RM.
Momento de inicio: El uso de múltiples ICI es un factor de riesgo para inicio temprano (mediana de 4 ciclos). El inicio más tardío fue a los 95 ciclos.
Enfermedad inflamatoria orbitaria
Inflamación de la órbita, ápex orbitario y seno cavernoso. Principalmente asociada con inhibidores anti-CTLA-4 (ipilimumab)2).
Inicio: Aparece después de la primera infusión hasta varios ciclos después (2 días a 2 meses)2). Generalmente bilateral, y puede acompañarse de malestar general, fiebre, miositis sistémica y miocarditis2).
Hallazgos de imagen: Realce con gadolinio en RM. Varía desde lesiones tumorales hasta agrandamiento de los músculos extraoculares2).
Enfermedad tiroidea ocular y arteritis de células gigantes
Enfermedad tiroidea ocular (ETO): Mediada por anticuerpos. La activación de fibroblastos orbitarios provoca hipertrofia de los músculos extraoculares, respetando las inserciones tendinosas. El recto inferior y el recto medial se afectan tempranamente. Ocurre independientemente del estado hormonal tiroideo. Se ha sugerido una asociación con el polimorfismo CTLA-4 +49A/G.
Arteritis de células gigantes (ACG): Vasculitis de grandes vasos. Los síntomas principales incluyen sensibilidad en la arteria temporal, claudicación mandibular y deterioro visual. Hay casos confirmados por biopsia.
Miastenia gravis
Enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular. La prevalencia de MG generalizada asociada a ICI es aproximadamente del 0.24%, con una fuerte asociación con los inhibidores de PD-1.
Síntomas oculares: Ptosis 75%, diplopía 42%. Pueden observarse espasmo palpebral de Cogan y seudorretracción del párpado.
Inicio: La mediana de tiempo hasta la aparición de los síntomas es de 29 días. También hay casos de inicio hasta 3 meses después de la última dosis de ICI.
Q¿En qué se diferencia la neuritis óptica asociada a ICI de la neuritis óptica típica?
A
La neuritis óptica típica presenta pérdida visual dolorosa, dolor con el movimiento ocular y anomalías de la visión cromática, pero la neuritis óptica asociada a ICI muestra presentaciones atípicas: solo el 10% tiene pérdida visual dolorosa, el 36% es unilateral y el 40% presenta anomalías en la RM. Se asocia más comúnmente con ipilimumab.
El mecanismo de acción de los ICI provoca una sobreactivación del sistema inmunitario, que es la base de los irAE.
Vía CTLA-4: La “fase de cebado” en los ganglios linfáticos. Se une a B7 con mayor afinidad que CD28, suprimiendo la activación de las células T. Los inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab) liberan esta supresión.
Vía PD-1/PD-L1: La “fase efectora” en los tejidos periféricos. Libera la supresión de las células T activadas.
Vía LAG-3: Expresada en la superficie de células T efectoras y células T reguladoras. Participa en la regulación de la vía T-APC.
Combinación de múltiples ICI: Factor de riesgo para inicio temprano (mediana de inicio en el 4.º ciclo).
Predisposición genética: El tipo de HLA del huésped puede contribuir a la susceptibilidad a irAE1).
Polimorfismo CTLA-4 +49A/G: Un metanálisis ha mostrado asociación con TED.
Alteración de la barrera hematorretiniana (BHR): Cuando la BHR está comprometida, como en la enfermedad ocular diabética, los linfocitos T pueden infiltrarse más fácilmente en el ojo1).
El privilegio inmunológico ocular se mantiene mediante la barrera hematorretiniana (BHR), la escasez de linfáticos intraoculares, PD-L1/PD-L2 en las células del EPR y la expresión de PD-L1 en las células de Müller. Cuando los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) inhiben estos mecanismos supresores, la inflamación intraocular aumenta 1).
La clasificación de grado de toxicidad ocular según CTCAE versión 5 publicada por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. se utiliza para determinar la estrategia de tratamiento.
Grado
Agudeza visual / Síntomas
Orientación de manejo
1
Leve / Asintomático (detectable clínicamente)
Generalmente no se necesitan esteroides; se puede continuar con ICI
2
Moderado, afecta las actividades de la vida diaria, agudeza visual 20/40 o mejor
Actualmente, no existen recomendaciones formales de tratamiento para las complicaciones neurooftálmicas relacionadas con ICI. Se debe realizar un análisis de riesgo-beneficio caso por caso, consultando las pautas de manejo por grados de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer (SITC). En la literatura, el 62% de los pacientes suspendieron ICI debido a complicaciones neurooftálmicas.
Reducción rápida después de la administración de dosis altas de esteroides.
En la revisión más grande (11 pacientes), 10 recibieron suspensión de ICI más terapia con esteroides. De 16 ojos con mala agudeza visual inicial, 12 mejoraron, 2 se estabilizaron y 2 empeoraron.
Para la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, considere el manejo de los factores de riesgo cardiovascular y la terapia antiplaquetaria.
Enfermedad inflamatoria orbitaria
Los esteroides sistémicos son el pilar del tratamiento.
En casos refractarios, agregue IVIG, metotrexato, plasmaféresis o micofenolato de mofetilo.
La inflamación orbitaria por inhibidores anti-PD-1/PD-L1 también responde bien a los esteroides2).
Enfermedad tiroidea ocular (TED)
Selección escalonada según la gravedad de los síntomas: AINE → corticosteroides sistémicos → inmunosupresores → teprotumumab (anticuerpo anti-IGF-1R).
En la TED asociada a ICI, evaluar cuidadosamente el riesgo-beneficio de los AINE considerando el riesgo de deterioro de la función renal.
Arteritis de células gigantes (ACG)
Iniciar corticosteroides en dosis altas inmediatamente ante la sospecha de ACG. Para prevenir la progresión irreversible de la discapacidad visual, el tratamiento debe iniciarse en principio incluso antes de la confirmación mediante biopsia.
Miastenia gravis (MG)
Combinación de inhibidores de la acetilcolinesterasa (piridostigmina) y terapia inmunosupresora.
En un informe de 65 pacientes de una sola institución, se usaron esteroides en el 94%, piridostigmina en el 51%, plasmaféresis en el 48% e IVIG en el 44%. Muchos casos fueron graves: el 96% requirió hospitalización y el 19% necesitó ventilación mecánica invasiva.
La inflamación ocular puede persistir después de suspender los ICI, por lo que se requiere un monitoreo a largo plazo 1). Si se reinicia el mismo fármaco o de la misma clase, es necesario un seguimiento estricto 1).
QSi ocurren complicaciones neurooftálmicas, ¿deben suspenderse los ICI?
A
Según el manejo basado en grados, se puede continuar en grado 1, y se considera interrupción o suspensión en grado 2 o superior. En la literatura, el 62% de los pacientes suspendieron los ICI, pero la decisión final requiere un análisis de riesgo-beneficio que incluya alternativas de tratamiento oncológico y el pronóstico a largo plazo del paciente.
El ojo es un sitio con privilegio inmunológico y está protegido de respuestas inmunitarias excesivas mediante los siguientes mecanismos1).
Barrera hematorretiniana (BHR): Limita la entrada de células inflamatorias al ojo.
Escasez de linfáticos intraoculares: Contacto limitado con células inmunitarias.
Expresión de PD-L1/PD-L2 en RPE y células de Müller: Minimiza la activación de linfocitos T intraoculares1).
Los ICI inhiben estos mecanismos supresores y, cuando se rompe la BHR, los linfocitos T invaden el vítreo y el espacio coroideo, desencadenando inflamación3).
Tres categorías de reacciones adversas del segmento posterior relacionadas con ICI
Haliyur et al. (2025) clasificaron la patología de las reacciones adversas posteriores y coroideas relacionadas con ICI en los siguientes tres tipos 1).
Tipo 1: Reactividad cruzada de células T
Tipo 1a (reactividad cruzada): Mimetismo molecular entre células T antitumorales y tejidos oculares. Un ejemplo típico es la panuveítis similar a VKH en pacientes con melanoma.
Tipo 1b (autorreactividad): Proliferación de células T autorreactivas específicas del ojo en individuos predispuestos. Incluye uveítis granulomatosa, epiteliopatía pigmentaria placoidal multifocal y reacciones similares a MEWDS.
Tipo 2: Efecto espectador
Inflamación inespecífica: La inflamación inespecífica inducida por ICI altera la barrera hematorretiniana, provocando vasculitis retiniana y oclusión vascular.
En lugar de un reconocimiento antigénico directo, la esencia de este tipo es el daño del tejido ocular debido a una “propagación” inflamatoria.
Tipo 3: mediado por autoanticuerpos
Activación de células B → producción de autoanticuerpos: Incluye exacerbación de síndromes paraneoplásicos y reacciones similares a la retinopatía asociada al cáncer (CAR) o la retinopatía asociada al melanoma (MAR).
Múltiples mecanismos pueden coexistir en el mismo paciente, y algunos casos no pueden clasificarse en un solo tipo de enfermedad1).
Q¿Cuál es el mecanismo por el cual los ICI afectan el ojo?
A
Se postulan tres vías principales: (1) reactividad cruzada entre células T antitumorales y tejidos oculares (Tipo 1), (2) ruptura de la BRB y vasculitis retiniana debido a inflamación inespecífica (Tipo 2), y (3) producción de autoanticuerpos y síndromes paraneoplásicos debido a la activación de células B (Tipo 3). El trasfondo fundamental es que los ICI inhiben los mecanismos que mantienen el privilegio inmunológico ocular (expresión de PD-L1 en BRB y EPR)1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Con la expansión de las indicaciones de los ICI, se espera un aumento en el número de casos de irAE del segmento posterior 1). La uveítis del segmento posterior y la panuveítis se consideran irAE de grado 3 o 4 y a menudo requieren la interrupción o suspensión temporal del ICI 1).
Haliyur et al. (2025) identificaron temas de investigación futuros que incluyen definir el espectro de uveítis asociado con fármacos específicos, el análisis ómico de muestras de vítreo, la utilidad de las pruebas serológicas, el papel de los factores genéticos/inmunológicos/ambientales y dilucidar la tasa de recurrencia de la inflamación ocular después de la reanudación de ICI 1).
El teprotumumab, un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) recientemente aprobado para el tratamiento de la TED, también se espera que esté indicado para la TED relacionada con ICI. Dado que las interacciones farmacológicas y el contexto inmunológico durante la administración de ICI difieren de la TED típica, se requiere la acumulación de datos especializados sobre eficacia y seguridad.
Algunas opiniones recomiendan exámenes oftalmológicos regulares cada 4 a 6 meses, pero el beneficio adicional para pacientes con toxicidad asintomática o de grado 1 no está claro, y optimizar la frecuencia de cribado sigue siendo un desafío. Los casos con daño en la EPR/membrana de Bruch conllevan un riesgo de formación de neovascularización coroidea (NVC), lo que requiere un marco de monitorización a largo plazo 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
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