La autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) es un método de diagnóstico por imagen no invasivo que excita fluoróforos naturales en el fondo de ojo con luz y mapea su emisión 7). A diferencia de la angiografía con fluoresceína (FA), no requiere inyección intravenosa de contraste 7).
En 1995, se informaron por primera vez las propiedades de fluorescencia intrínseca de la retina humana 7). Posteriormente, la aplicación clínica se expandió rápidamente con la difusión de la oftalmoscopia de barrido láser confocal (cSLO).
El fluoróforo principal en la FAF es la lipofuscina (LF) que se acumula dentro de las células del EPR7)6). La LF es un subproducto de la degradación lisosomal incompleta de los discos de los segmentos externos de los fotorreceptores y contiene al menos 20 compuestos bisretinoides7).
El componente principal, A2E (N-retinilideno-N-retiniletanolamina), absorbe luz azul (pico ~470 nm) y emite luz amarillo-verde (600–610 nm)6)7). A2E genera especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante fotooxidación, lo que provoca inestabilidad de la membrana y apoptosis7).
Los máximos de absorción de cada bisretinoide son los siguientes7):
Fluoróforo
Máximo de absorción
A2E
439 nm
A2PE
449 nm
isoA2E
426 nm
A2-DHP-PE
490 nm
Las células del EPR fagocitan aproximadamente 3 mil millones de discos de segmentos externos de fotorreceptores a lo largo de la vida 6). Después de los 70 años, la LF y la melanolipofuscina se acumulan hasta ocupar aproximadamente el 25% del volumen citoplasmático del EPR 6).
La autofluorescencia de infrarrojo cercano (NIR-AF) excita la melanina como fluoróforo principal utilizando luz alrededor de 787 nm 7)6). Esto permite evaluar la distribución de melanina en el EPR y la coroides.
Q¿Cuál es la diferencia entre FAF y AFG (angiografía con fluoresceína)?
A
La AFG requiere inyección intravenosa de un agente de contraste y evalúa la estructura vascular y el estado de la barrera hematorretiniana. La FAF no requiere contraste y utiliza la fluorescencia intrínseca de la lipofuscina en el EPR para evaluar el estado metabólico del EPR. La intensidad de la señal de la FAF es aproximadamente 1/100 de la de la AFG, pero proporciona información complementaria al reflejar directamente el daño del EPR 7).
La FAF se utiliza en el diagnóstico y seguimiento de una amplia variedad de enfermedades retinianas y coroideas.
Enfermedades degenerativas y atróficas
Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y atrofia geográfica (AG): La AG aparece como un área hipofluorescente bien delimitada, ideal para la medición del área. El patrón hiperfluorescente alrededor de la AG es útil para predecir la tasa de progresión.
Enfermedad de Stargardt: Caracterizada por hiperfluorescencia en forma de manchas e hipofluorescencia debido a la atrofia foveal. La qAF muestra aproximadamente tres veces el valor de fluorescencia de individuos sanos.
Retinosis pigmentaria (RP): Un anillo hiperfluorescente alrededor de la mácula que se contrae con el tiempo sirve como indicador de progresión.
Enfermedades vasculares y metabólicas
Retinopatía diabética (RD): Los exudados duros aparecen hiperfluorescentes, las hemorragias hipofluorescentes y el edema macular quístico (EMQ) hiperfluorescente, útil para detectar cambios tempranos.
Coriorretinopatía serosa central (CSC): En casos crónicos, hay un cambio gradual desde hiperfluorescencia puntiforme a hiperfluorescencia difusa, y luego a hipofluorescencia parcial.
Enfermedades inflamatorias y neoplásicas
Uveítis (MEWDS, APMPPE, etc.): La hiperfluorescencia en la fase aguda es característica. Algunos hallazgos desaparecen con el fotoblanqueo.
Melanoma coroideo: La hiperfluorescencia en el área de pigmento naranja sobre el tumor es un marcador de transformación maligna.
Patrones de FAF alrededor de GA y tasa de progresión
La clasificación IFAG (International FAF Classification Group) se utiliza para predecir la progresión de GA, con 8 patrones (normal, cambio mínimo, aumento focal, parcheado, lineal, en encaje, reticular, moteado)6).
Las tasas de progresión para cada patrón se muestran a continuación3)6):
Patrón
Características
Tasa de progresión (mm²/año)
Ninguno/mínimo
Sin cambios en el borde
Más lento
Goteo difuso
Hiperfluorescencia punteada extensa
Aproximadamente 2.61
Parcheado/en bandas
Parcheado/en bandas
Moderado
La hipofluorescencia en áreas de GA indica pérdida de RPE, mientras que la hiperfluorescencia circundante refleja hipertrofia de RPE, migración de células RPE desprendidas y acumulación de macrófagos 3).
Los pseudodrusen reticulares se detectan como manchas hipofluorescentes de 50–400 μm en FAF, con mayor sensibilidad que la fotografía de fondo de ojo a color6).
Q¿Qué enfermedades son particularmente útiles para la FAF?
Se utilizan tres tipos principales de dispositivos para la obtención de imágenes FAF.
Tipo cSLO
Oftalmoscopio láser de barrido confocal: Bloquea la luz desenfocada con un orificio confocal, reduciendo la influencia de la fluorescencia del cristalino7)6).
Spectralis (Heidelberg): Láser azul de 488 nm, filtro de barrera >500 nm, 15–55 grados. Compatible con OCT simultáneo y NIR-AF7).
Nidek Mirante: Excitación de 490 nm, 40–60 grados7).
Tipo cámara de fondo de ojo
Flash blanco + filtro de paso de banda: Permite la captura de imágenes de campo amplio.
En la captura estándar de B-FAF (FAF de luz azul), después de dilatar la pupila del paciente (o sin dilatar), se fija al paciente en el dispositivo y se toman imágenes con el mejor enfoque mientras se verifica la imagen en vivo. En el tipo cSLO, la relación señal-ruido se mejora mediante el promedio de múltiples fotogramas.
Procesamiento de fotoblanqueo: Al exponer el ojo a luz intensa durante aproximadamente 20 segundos antes de la imagen, se blanquean los pigmentos visuales, mejorando la señal FAF en aproximadamente un 30%2)1). Se utiliza para evaluar lesiones agudas como MEWDS.
FAF de luz verde (G-FAF): Este método utiliza excitación de 504/532 nm, que tiene menos absorción por el pigmento macular y es excelente para evaluar la fóvea4)6). También ofrece mayor comodidad para el paciente.
Q¿Qué dispositivo se usa con más frecuencia?
A
Para exámenes ambulatorios estándar, el tipo cSLO (p. ej., Spectralis) está ampliamente extendido. Para imágenes de campo ultraamplio, se selecciona Optos, y para la evaluación foveal, se eligen dispositivos compatibles con G-FAF. El tipo cSLO, que puede capturar imágenes de OCT simultáneamente, ofrece alta precisión de alineación durante el seguimiento y es adecuado para evaluaciones cuantitativas como la medición del área de GA4)7).
4. Cómo interpretar los hallazgos normales y anormales
Matteo Mario Carlà; Federico Giannuzzi; Francesco Boselli; Emanuele Crincoli; Stanislao Rizzo. Extensive macular atrophy with pseudodrusen-like appearance: comprehensive review of the literature. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024 Aug 12; 262(10):3085-3097. Figure 2. PMCID: PMC11458735. License: CC BY.
Fotografías de autofluorescencia azul del fondo de ojo de atrofia macular extensa con pseudodrusen (EMAP), que muestran el patrón de evolución clásico. Se observan lesiones lobulares hipoautofluorescentes en áreas perifoveales, particularmente en la perifóvea superior (A). Estas lesiones multifocales tienden a coalescer en una sola mancha de atrofia oscura y bien delimitada, que inicialmente no afecta la fóvea (B). En etapas avanzadas, un área de atrofia de orientación vertical involucra la región macular y afecta la fóvea (C). Nótese el borde hiperautofluorescente visible en los límites de la lesión atrófica. Cortesía de Antropoli et al. [41], Romano et al. [4] y Vilela et al. [9]
Hallazgos normales en SW-AF (FAF de longitud de onda corta, B-FAF):
Hipoautofluorescencia foveal: La fóvea aparece hipoautofluorescente porque los pigmentos de xantófila (pigmento macular) absorben la luz azul6)7).
Hipofluorescencia del disco óptico: Se produce hipofluorescencia debido a la ausencia de EPR7).
Hipofluorescencia de los vasos retinianos: La sangre absorbe la luz, lo que provoca hipofluorescencia7).
Área de máxima fluorescencia: El área parafoveal de 5 a 15 grados desde la fóvea muestra la fluorescencia más intensa6).
Hallazgos normales en NIR-AF (autofluorescencia de infrarrojo cercano):
Debido a la alta densidad de melanina en la fóvea, esta aparece hiperfluorescente en NIR-AF, a diferencia de SW-AF6)7). Esta es una diferencia importante con SW-AF.
Clasificación de los mecanismos de hiperfluorescencia:
El mecanismo de la hiperfluorescencia se clasifica en aumento primario y secundario2).
Aumento primario: Producción excesiva de bisretinoides debido a disfunción de ABCA4 y RDH12. Corresponde a la enfermedad de Stargardt y la distrofia retiniana asociada a RDH12.
Elevación secundaria: Se acumula bisretinoide aguas abajo tras el daño a los fotorreceptores. Ocurre secundariamente a la muerte de fotorreceptores en RP u otras causas.
Diferenciación del fotoblanqueo: Si la hiperfluorescencia desaparece tras el tratamiento de fotoblanqueo, puede ser pseudo-hiperfluorescencia debida a la fluorescencia del pigmento visual (rodopsina)1).
Q¿Es la hiperfluorescencia siempre un hallazgo patológico?
A
La hiperfluorescencia también puede aparecer por disminución del pigmento macular (envejecimiento, exposición solar) o fotoblanqueo. Utilice la OCT para verificar cambios estructurales y diferenciar de la hiperfluorescencia patológica verdadera. Dado que la apariencia puede diferir entre dispositivos, es importante usar el mismo dispositivo para comparaciones longitudinales4)7).
La fluorescencia es un fenómeno en el que una molécula que ha absorbido un fotón emite un fotón de menor energía al regresar del estado excitado al estado fundamental7). La luz emitida siempre tiene una longitud de onda más larga (menor energía) que la luz absorbida (desplazamiento de Stokes).
La vía de formación del componente principal de la LF, A2E, es la siguiente7)2):
Fotoisomerización del 11-cis-retinal: La fotorrecepción produce all-trans-retinal.
Reacción con fosfatidiletanolamina (PE): El all-trans-retinal se condensa con PE para formar N-retinilideno-PE (NRPE).
NRPE → A2-GPE: Dentro de la membrana del disco, el NRPE reacciona con una segunda molécula de all-trans-retinal para formar A2-GPE (precursor de A2E).
Hidrólisis de A2-GPE → A2E: Tras la fagocitosis de la membrana del disco por el EPR, el A2-GPE se hidroliza en los lisosomas para generar A2E.
Papel de ABCA4: El transportador ABC ABCA4 transporta NRPE al lado citoplasmático de la membrana del disco y promueve su reducción a all-trans-retinol 2). En la deficiencia de ABCA4 (causa de la enfermedad de Stargardt), el NRPE permanece dentro de la membrana del disco, lo que lleva a una acumulación excesiva de bisretinoides.
La melanina es la principal sustancia fluorescente para NIR-AF (excitación a 787 nm) y se distribuye en el EPR y la coroides7)6). La disminución de melanina relacionada con la edad se observa como una atenuación de la señal NIR-AF. La melanolipofuscina (un complejo de melanina y LF) también contribuye a la señal NIR-AF.
La qAF es un valor de fluorescencia cuantitativa corregido utilizando una referencia de fluorescencia interna (sustancia fluorescente estándar en una cubeta) bajo excitación a 488 nm 2)7). Los valores de qAF varían con la edad, la excentricidad, el sexo y la raza, y la estandarización sigue siendo un desafío.
FLIO es una técnica que mide la curva de decaimiento de fluorescencia (vida) específica de cada sustancia fluorescente, permitiendo identificar el tipo de sustancia fluorescente además de la intensidad de fluorescencia 6)7). Actualmente, se utiliza principalmente con fines de investigación.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
qAF se está adoptando cada vez más como indicador objetivo de la progresión de la enfermedad en enfermedades retinianas hereditarias como la enfermedad de Stargardt y la retinitis pigmentosa para los criterios de valoración de ensayos clínicos 2). Los desafíos incluyen la calibración de los dispositivos y la estandarización de los protocolos de medición.
Papel de la FAF en los ensayos de fármacos para la atrofia geográfica
En los ensayos clínicos para el tratamiento de la atrofia geográfica (GA) con pegcetacoplan (APL-2) y avacincaptad pegol (Zimura), la medición del área de GA mediante imágenes de FAF se ha adoptado como criterio de valoración principal 4). Se ha informado que la B-FAF tiende a sobreestimar el área de GA, mientras que la G-FAF es superior para evaluar las lesiones centrales 4).
Análisis automatizado mediante IA y aprendizaje profundo
Se ha informado de un modelo que combina imágenes FAF de campo ultraancho Optos con algoritmos de aprendizaje profundo para la detección de la degeneración macular asociada a la edad, permitiendo la detección temprana de lesiones con alta sensibilidad 6).
En la clasificación automatizada de enfermedades retinianas hereditarias, se ha informado que una red neuronal identificó la enfermedad de Stargardt, la enfermedad de Best y la RP con una precisión de aproximadamente el 95% 5).
G-FAF se ve menos afectado por el pigmento macular foveal y destaca en la detección de lesiones foveales difíciles de observar con SW-AF 4). También causa menos deslumbramiento al paciente, lo que supone una ventaja en cuanto a comodidad. Se espera una mayor difusión en el futuro.
La imagen de fluorescencia de por vida (FLIO) muestra patrones de fluorescencia específicos de la enfermedad en la degeneración macular asociada a la edad, la enfermedad de Stargardt y la maculopatía diabética, y puede detectar cambios metabólicos antes que la FAF basada en intensidad 7).
La imagen multimodal que integra FAF, OCT, OCT-A y FA está estableciendo un sistema de diagnóstico que compensa las limitaciones de cada método de examen 4).
Q¿Cuál es el desarrollo futuro de la FAF?
A
Las principales perspectivas incluyen el monitoreo cuantitativo de enfermedades mediante la estandarización de qAF, el diagnóstico automatizado con IA y aprendizaje profundo (aproximadamente 95% de precisión en enfermedades retinianas hereditarias), la aplicación clínica de FLIO y la difusión de G-FAF 5)6). La FAF ha sido adoptada como criterio de valoración principal en ensayos clínicos de tratamientos para la atrofia geográfica, y se espera que su importancia en la atención retiniana futura aumente aún más 4).
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