Die Fundus-Autofluoreszenz (FAF) ist ein nicht-invasives bildgebendes Diagnoseverfahren, bei dem natürliche Fluorophore im Augenhintergrund mit Licht angeregt und deren Emission kartiert wird7). Im Gegensatz zur Fluoreszein-Angiographie (FA) ist keine intravenöse Injektion eines Kontrastmittels erforderlich7).
1995 wurde erstmals über die Autofluoreszenz-Eigenschaften der menschlichen Netzhaut berichtet7). Mit der Verbreitung der konfokalen Scanning-Laser-Ophthalmoskopie (cSLO) fand die Methode rasch klinische Anwendung.
Der wichtigste Fluorophor der FAF ist Lipofuszin (LF), das sich in den RPE-Zellen ansammelt7)6). LF ist ein Nebenprodukt der unvollständigen lysosomalen Degradation der Membranen der äußeren Photorezeptorsegmente und enthält mindestens 20 Bisretinoid-Verbindungen7).
Der Hauptbestandteil A2E (N-Retinyliden-N-retinylethanolamin) absorbiert blaues Licht (Spitze bei etwa 470 nm) und emittiert gelbgrünes Licht (600–610 nm)6)7). Durch Photooxidation erzeugt A2E reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die Membraninstabilität und Apoptose auslösen7).
Die Absorptionsmaxima der einzelnen Bisretinoide sind wie folgt7):
Fluoreszierende Substanz
Absorptionsmaximum
A2E
439 nm
A2PE
449 nm
isoA2E
426 nm
A2-DHP-PE
490 nm
RPE-Zellen phagozytieren im Laufe des Lebens etwa 3 Milliarden Photorezeptor-Außensegment-Disks6). Ab dem 70. Lebensjahr akkumulieren LF und Melanofuszin, bis sie etwa 25 % des RPE-Zytoplasmavolumens ausmachen6).
Bei der Nahinfrarot-Autofluoreszenz (NIR-AF) wird Melanin als Hauptfluoreszenzsubstanz mit Licht um 787 nm angeregt7)6). Dadurch kann die Melaninverteilung im RPE und in der Aderhaut beurteilt werden.
QWas ist der Unterschied zwischen FAF und FA (Fluorescein-Angiographie)?
A
Die FA erfordert eine intravenöse Injektion eines Kontrastmittels und bewertet die Gefäßstruktur und den Zustand der Blut-Retina-Schranke. Die FAF benötigt kein Kontrastmittel und nutzt die Eigenfluoreszenz von Lipofuszin im RPE, um den Stoffwechselzustand des RPE zu beurteilen. Die Signalintensität der FAF ist etwa 100-mal schwächer als die der FA, liefert jedoch komplementäre Informationen, da sie RPE-Schäden direkt widerspiegelt 7).
FAF wird zur Diagnose und Verlaufskontrolle einer Vielzahl von Netzhaut- und Aderhauterkrankungen eingesetzt.
Degenerative und atrophische Erkrankungen
Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) / Geografische Atrophie (GA): Darstellung als klar abgegrenzte hypofluoreszente Zone der GA, ideal für Flächenmessung. Das hyperfluoreszente Muster um die GA ist nützlich zur Vorhersage der Progressionsrate.
Stargardt-Krankheit: Charakteristisch sind fleckförmige Hyperfluoreszenz und Hypofluoreszenz durch foveale Atrophie. Die qAF zeigt etwa das Dreifache der Fluoreszenzwerte gesunder Personen.
Retinitis pigmentosa (RP): Ein perimakulärer hyperfluoreszenter Ring, der sich im Laufe der Zeit verkleinert, dient als Progressionsmarker.
Zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC): Bei chronischen Fällen schreitet die Fluoreszenz von punktförmiger Hyperfluoreszenz zu diffuser Hyperfluoreszenz und dann zu partieller Hypofluoreszenz fort.
Entzündliche und neoplastische Erkrankungen
Uveitis (MEWDS, APMPPE etc.): Hyperfluoreszenz in der akuten Phase ist charakteristisch. Es gibt auch Befunde, die durch Photobleaching verschwinden.
Aderhautmelanom: Hyperfluoreszenz im Bereich des orangefarbenen Pigments auf dem Tumor ist ein Marker für maligne Transformation.
Zur Vorhersage des GA-Fortschritts wird die IFAG-Klassifikation (International FAF Classification Group) verwendet, die 8 Muster umfasst (normal, minimale Veränderung, fokale Zunahme, fleckig, linear, spitzenartig, netzförmig, gesprenkelt) 6).
Die Progressionsgeschwindigkeit der einzelnen Muster ist unten aufgeführt3)6):
Muster
Merkmale
Progressionsgeschwindigkeit (mm²/Jahr)
Keine/minimal
Keine Randveränderung
Langsamste
Diffuses Tröpfeln
Ausgedehnte punktförmige Hyperfluoreszenz
Etwa 2,61
Patchy/banded
fleckig/streifenförmig
mäßig
Die Hypofluoreszenz im GA-Bereich zeigt den Verlust des RPE an, während die umgebende Hyperfluoreszenz die RPE-Hypertrophie, die Migration abgelöster RPE-Zellen und die Ansammlung von Makrophagen widerspiegelt3).
Reticular pseudodrusen werden in der FAF als hypofluoreszierende Flecken von 50–400 μm erkannt und sind empfindlicher als Farbfundusfotografien6).
QWelche Erkrankungen sind besonders nützlich für die FAF?
A
Besonders nützlich sind die Verlaufsbeobachtung der geografischen Atrophie (GA), die quantitative Fluoreszenz (qAF) bei Morbus Stargardt und die Beurteilung der Kontraktion des hyperfluoreszierenden Rings bei Retinitis pigmentosa (RP). In allen Fällen können strukturelle Veränderungen möglicherweise früher erkannt werden als mit OCT oder FA. Einzelheiten finden Sie unter „4. Interpretation normaler und abnormaler Befunde“.
Für die FAF-Bildgebung werden hauptsächlich drei Arten von Geräten verwendet.
cSLO-Typ
Konfokales Scanning-Laser-Ophthalmoskop: Es blockiert defokussiertes Licht mit einer konfokalen Lochblende und hat daher weniger Einfluss durch Linsenfluoreszenz 7)6).
Spectralis (Heidelberg): 488 nm blauer Laser, >500 nm Barrierfilter, 15–55 Grad. Gleichzeitige OCT-Aufnahme und NIR-AF möglich7).
Nidek Mirante: 490 nm Anregung, 40–60 Grad7).
Funduskamera-Typ
Weißblitz + Bandpassfilter: Ermöglicht Aufnahmen mit großem Blickfeld.
Optos (Natus): 532 nm grüner Laser, 200 Grad Ultraweitwinkelaufnahme. Verwendbar ohne Pupillenerweiterung (minimaler Pupillendurchmesser 2 mm) 7)6).
Erkennung peripherer Läsionen: Nützlich zur Beurteilung von Netzhautveränderungen in der Peripherie, die mit einer normalen Funduskamera nicht erfasst werden können.
Bei der standardmäßigen B-FAF (Blue-Light-FAF)-Aufnahme wird die Pupille des Patienten erweitert (oder nicht erweitert), das Gerät fixiert und bei optimaler Fokussierung aufgenommen, während das Live-Bild überprüft wird. Bei cSLO-Typen wird das Signal-Rausch-Verhältnis durch Mittelung mehrerer Frames verbessert.
Photobleaching-Behandlung: Durch eine etwa 20-sekündige starke Lichteinwirkung vor der Aufnahme wird das Sehpigment gebleicht und das FAF-Signal um etwa 30 % verstärkt2)1). Dies wird zur Beurteilung akuter Läsionen wie MEWDS genutzt.
Grünlicht-FAF (G-FAF): Diese Methode verwendet eine Anregung bei 504/532 nm, hat eine geringere Absorption durch das Makulapigment und eignet sich daher besonders zur Beurteilung der Fovea4)6). Auch der Patientenkomfort ist höher.
QWelches Gerät wird am häufigsten verwendet?
A
Für die Standarduntersuchung in der Ambulanz ist der cSLO-Typ (z. B. Spectralis) weit verbreitet. Für die Ultraweitwinkelaufnahme wird Optos verwendet, für die Fovea-Beurteilung werden G-FAF-kompatible Geräte ausgewählt. Der cSLO-Typ, der gleichzeitig mit der OCT aufnehmen kann, bietet eine hohe Ausrichtungsgenauigkeit bei Verlaufskontrollen und eignet sich für quantitative Bewertungen wie die GA-Flächenmessung 4)7).
4. Interpretation von Normal- und Abnormalbefunden
Matteo Mario Carlà; Federico Giannuzzi; Francesco Boselli; Emanuele Crincoli; Stanislao Rizzo. Extensive macular atrophy with pseudodrusen-like appearance: comprehensive review of the literature. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024 Aug 12; 262(10):3085-3097. Figure 2. PMCID: PMC11458735. License: CC BY.
Blaue Fundus-Autofluoreszenzaufnahmen einer ausgedehnten Makulaatrophie mit Pseudodrusen (EMAP), die das klassische Entwicklungsmuster zeigen. In perifovealen Bereichen, insbesondere der oberen Perifovea (A), sind hypoautofluoreszierende lobuläre Läsionen sichtbar. Diese multifokalen Läsionen neigen dazu, zu einem einzigen Fleck dunkler und scharf abgegrenzter Atrophie zu verschmelzen, der zunächst die Fovea nicht betrifft (B). In fortgeschrittenen Stadien betrifft ein vertikal ausgerichteter Atrophiebereich die Makularegion und die Fovea (C). Beachten Sie den hyperautofluoreszierenden Rand, der an den Grenzen der atrophischen Läsion sichtbar ist. Mit freundlicher Genehmigung von Antropoli et al. [41], Romano et al. [4] und Vilela et al. [9]
Hypofluoreszenz der Fovea: Aufgrund der Absorption von blauem Licht durch Xanthophyllpigmente (Makulapigment) zeigt die Fovea eine Hypofluoreszenz6)7).
Hypofluoreszenz der Papille: Da das RPE fehlt, zeigt die Papille eine Hypofluoreszenz7).
Netzhautgefäß-Hypofluoreszenz: Blut absorbiert Licht und zeigt daher Hypofluoreszenz7).
Stärkste Fluoreszenzzone: Die parafoveale Region 5–15 Grad von der Fovea zeigt die stärkste Fluoreszenz6).
Normalbefunde bei NIR-AF (Nahinfrarot-Autofluoreszenz):
Aufgrund der hohen Melanimdichte in der Fovea wird diese in der NIR-AF paradoxerweise als Hyperfluoreszenz dargestellt6)7). Dies ist ein wichtiger Unterschied zur SW-AF.
Der Entstehungsmechanismus der Hyperfluoreszenz wird in primäre und sekundäre Erhöhung unterteilt2).
Primäre Erhöhung: Durch Funktionsstörungen von ABCA4 und RDH12 wird Bisretinoid übermäßig produziert. Entspricht Morbus Stargardt und RDH12-assoziierter Netzhautdystrophie.
Sekundäre Erhöhung: Ausgelöst durch Photorezeptorschädigung kommt es nachgeschaltet zur Akkumulation von Bisretinoid. Tritt sekundär zu RP oder anderen Ursachen des Photorezeptoruntergangs auf.
Abgrenzung zur Photobleaching: Wenn die Hyperfluoreszenz nach Photobleaching-Behandlung verschwindet, könnte es sich um eine Pseudo-Hyperfluoreszenz durch Fluoreszenz des Sehpigments (Rhodopsin) handeln1).
QIst Hyperfluoreszenz immer ein pathologischer Befund?
A
Hyperfluoreszenz kann auch durch eine Verminderung des Makulapigments (Alterung, Sonnenlichtexposition) oder Photobleaching auftreten. In Kombination mit OCT sollte das Vorhandensein struktureller Veränderungen überprüft werden, um eine Abgrenzung zur echten pathologischen Hyperfluoreszenz vorzunehmen. Da das Erscheinungsbild zwischen verschiedenen Geräten variieren kann, ist es wichtig, für Verlaufsvergleiche dasselbe Gerät zu verwenden4)7).
Fluoreszenz ist ein Phänomen, bei dem ein Molekül nach Absorption eines Photons aus einem angeregten Zustand in den Grundzustand zurückkehrt und dabei ein Photon mit niedrigerer Energie emittiert7). Das emittierte Licht hat immer eine längere Wellenlänge (niedrigere Energie) als das absorbierte Licht (Stokes-Verschiebung).
Der Bildungsweg des Hauptbestandteils A2E von LF ist wie folgt 7)2):
Photoisomerisierung von 11-cis-Retinal: Durch Lichtabsorption entsteht all-trans-Retinal.
Reaktion mit Phosphatidylethanolamin (PE): all-trans-Retinal kondensiert mit PE zu N-Retinyliden-PE (NRPE).
NRPE → A2-GPE: Innerhalb der Diskmembran reagiert NRPE mit einem zweiten Molekül all-trans-Retinal und bildet A2-GPE (A2E-Vorstufe).
Hydrolyse von A2-GPE → A2E: Nach der Phagozytose der Disc-Membranen durch das RPE wird A2-GPE in den Lysosomen hydrolysiert und A2E gebildet.
Rolle von ABCA4: Der ABC-Transporter ABCA4 transportiert NRPE zur zytoplasmatischen Seite der Disc-Membran und fördert die Reduktion zu all-trans-Retinol2). Bei ABCA4-Funktionsverlust (Ursache des Morbus Stargardt) verbleibt NRPE in der Disc-Membran und führt zu einer übermäßigen Akkumulation von Bisretinoiden.
Melanin ist der Hauptfluoreszenzstoff der NIR-AF (787 nm Anregung) und ist im RPE und in der Aderhaut verteilt7)6). Die altersbedingte Abnahme von Melanin wird als Abschwächung des NIR-AF-Signals beobachtet. Auch Melanolipofuszin (ein Komplex aus Melanin und LF) trägt zum NIR-AF-Signal bei.
qAF ist ein quantitativer Fluoreszenzwert, der unter 488 nm Anregung unter Verwendung einer internen Fluoreszenzreferenz (Standard-Fluoreszenzsubstanz in einer Küvette) korrigiert wird 2)7). Der qAF-Wert variiert mit Alter, Exzentrizität, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit, was die Standardisierung zu einer Herausforderung macht.
FLIO ist eine Technik zur Messung der charakteristischen Fluoreszenzabklingkurve (Lebensdauer) jedes Fluorophors und kann nicht nur die Fluoreszenzintensität, sondern auch die Art des Fluorophors unterscheiden 6)7). Derzeit wird sie hauptsächlich in der Forschung eingesetzt.
qAF wird bei erblichen Netzhauterkrankungen wie Morbus Stargardt und Retinitis pigmentosa zunehmend als objektiver Indikator für das Fortschreiten der Erkrankung in klinischen Studien als Endpunkt eingesetzt 2). Die Kalibrierung der Geräte und die Standardisierung des Messprotokolls stellen Herausforderungen dar.
In klinischen Studien zur GA-Behandlung mit Pegcetacoplan (APL-2) und Avacincaptad Pegol (Zimura) wird die Messung der GA-Fläche mittels FAF-Bildgebung als primärer Endpunkt verwendet 4). Es wurde berichtet, dass B-FAF tendenziell die GA-Fläche überschätzt, während G-FAF besser zur Beurteilung zentraler Läsionen geeignet ist 4).
Es wurde ein Modell zur Erkennung von altersbedingter Makuladegeneration berichtet, das Optos-Ultraweitwinkel-FAF-Bilder mit einem Deep-Learning-Algorithmus kombiniert und eine hochempfindliche Früherkennung von Läsionen ermöglicht6).
Bei der automatischen Klassifikation erblicher Netzhauterkrankungen wurde berichtet, dass ein neuronales Netzwerk die Stargardt-Krankheit, die Best-Krankheit und RP mit einer Genauigkeit von etwa 95% identifizierte5).
G-FAF wird weniger durch das foveale Makulapigment beeinflusst und eignet sich hervorragend zur Erkennung von fovealen Läsionen, die mit SW-AF schwer zu beobachten sind4). Es verursacht auch weniger Blendung für den Patienten und ist hinsichtlich des Komforts vorteilhaft. Eine zukünftige Verbreitung wird erwartet.
Die Fluoreszenzlebensdauer-Bildgebung (FLIO) zeigt krankheitsspezifische Fluoreszenzlebensdauer-Muster bei altersbedingter Makuladegeneration, Morbus Stargardt und diabetischer Makulopathie und könnte Stoffwechselveränderungen vor der intensitätsbasierten FAF erfassen 7).
Durch die Integration von FAF, OCT, OCT-A und FA in die multimodale Bildgebung wird ein Diagnosesystem aufgebaut, das die Grenzen der einzelnen Untersuchungsmethoden ergänzt 4).
QWie sieht die zukünftige Entwicklung der FAF aus?
A
Die wichtigsten Perspektiven sind die quantitative Krankheitsüberwachung durch Standardisierung der qAF, die automatische Diagnose mittels KI und Deep Learning (ca. 95 % Genauigkeit bei erblichen Netzhauterkrankungen), die klinische Anwendung von FLIO und die Verbreitung von G-FAF5)6). FAF wird als primärer Endpunkt in klinischen Studien zu GA-Therapeutika verwendet, und es wird erwartet, dass seine Bedeutung in der Netzhautdiagnostik weiter zunehmen wird4).
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