Pegcetacoplan
Ziel : Komplement C3/C3b
Wirkort : Zentrum der Komplementkaskade (upstream der C3-Konvertase)
Dosierungsintervall : Monatlich oder zweimonatlich
FDA-Zulassung : Februar 2023
Pegcetacoplan (Syfovre)
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist Pegcetacoplan (Syfovre)?
Abschnitt betitelt „1. Was ist Pegcetacoplan (Syfovre)?“Pegcetacoplan (Handelsname: Syfovre) ist ein Komplement-C3/C3b-Inhibitor, der im Februar 2023 von der US-amerikanischen FDA für die geografische Atrophie (GA) zugelassen wurde. Es ist die erste zugelassene Behandlung (First-in-Class) für GA und wird als intravitreale Injektion von 15 mg/0,1 mL einmal monatlich oder alle zwei Monate verabreicht 3).
Die geografische Atrophie (GA) ist das Endstadium der nicht-exsudativen (atrophischen) altersbedingten Makuladegeneration (AMD), gekennzeichnet durch einen irreversiblen Verlust des retinalen Pigmentepithels (RPE), der Photorezeptoren und der Choriokapillaris. Die Ausdehnung der Läsionen beeinträchtigt alltägliche Funktionen wie Lesen, Autofahren und Gesichtserkennung 5).
Die vorausgegangene Phase-2-Studie FILLY (246 Patienten) zeigte eine Verringerung der GA-Läsionsausdehnung 8), und die anschließenden Phase-3-Studien OAKS/DERBY bestätigten Wirksamkeit und Sicherheit 2).
Q
Bei welcher Erkrankung wird Pegcetacoplan eingesetzt?
A
Es wird bei erwachsenen Patienten mit bestätigter GA im Rahmen einer AMD ohne Übergang in die exsudative Form angewendet. Die OAKS/DERBY-Studien schlossen Patienten mit subfovealer oder juxtafovealer GA ein. Stand März 2026 ist es in Japan nicht zugelassen.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die GA schreitet langsam voran, sodass der Patient sie über einen langen Zeitraum möglicherweise nicht bemerkt.
- Verminderung der zentralen Sehschärfe : Wenn die Läsion auf die Fovea übergreift, werden Lesen, Autofahren und Gesichtserkennung erschwert. Bei parafovealen Läsionen kann die Sehschärfe relativ erhalten bleiben.
- Verminderte Dunkelheits- und Kontrastempfindlichkeit : tritt früh auf. Ist mit Sehschärfetests schwer nachweisbar.
- Leseschwierigkeiten und Buchstabenausfälle : Beim Lesen fallen Buchstaben aus.
- Zentralskotom : Wenn die Läsion die Fovea erreicht, wird der Fixationspunkt dunkel und unsichtbar.
Die Geschwindigkeit des Sehverlusts variiert stark je nach Lage, Fläche der Läsion und Nähe zur Fovea5).
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Beurteilung mittels multimodaler Bildgebung.
- Fundusbefund : scharf begrenzte, grau-weiße atrophische Herde. Die mittleren und großen Aderhautgefäße sind durchscheinend. Häufig begleitet von Drusen und Pigmentveränderungen.
- Fundusautofluoreszenz (FAF) : Hypoautofluoreszenz im atrophischen Bereich. Hyperautofluoreszenz am Rand ist ein Prädiktor für das Fortschreiten der GA. Wurde als primärer Endpunkt in den OAKS/DERBY-Studien verwendet2).
- Optische Kohärenztomographie (OCT) : Beurteilung der vollständigen RPE- und äußeren Netzhautatrophie (cRORA) und der unvollständigen RPE- und äußeren Netzhautatrophie (iRORA). iRORA ist als Vorläuferläsion der GA wichtig4).
- Fluoreszenzangiographie (FA) : Hyperfluoreszenz (Fensterdefekt) in Bereichen mit RPE-Defekt. Bei Verdacht auf retinale Vaskulitis nach Verabreichung auf Fluoreszenzlecks an der Gefäßwand achten1).
- Mikroperimetrie : Ermöglicht die quantitative Bewertung der Netzhautempfindlichkeit in der Übergangszone um die Läsion. In der GALE-Studie zeigte sich nach 36 Monaten ein signifikanter Unterschied (P=0,0156) im Erhalt der Empfindlichkeit in der monatlichen Injektionsgruppe4).
Q
Wie schnell schreitet die geografische Atrophie voran?
A
Die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Läsion variiert stark zwischen den Personen. Eine regelmäßige bildgebende Kontrolle der Annäherung an die Fovea, der Läsionsfläche und der Bilateralität ist erforderlich5).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“GA ist eine multifaktorielle Erkrankung, und eine chronische Fehlregulation des Komplementsystems ist eine der Hauptursachen.
- Alter : der größte Risikofaktor. Mit zunehmendem Alter nimmt die Stoffwechselfunktion des RPE ab und Drusen sammeln sich an.
- Genetische Polymorphismen des Komplementsystems : Polymorphismen in komplementbezogenen Genen wie CFH (Komplementfaktor H), C3, C2/BF sind mit dem GA-Risiko assoziiert. Bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration sammeln sich C3a und C3b in den Drusen an und verursachen chronische Komplementschäden am RPE.
- Rauchen : gemeinsamer Risikofaktor für exsudative und atrophische altersbedingte Makuladegeneration. Rauchstopp ist wichtig zur Prävention.
- Drusenansammlung : große Drusen und retikuläre Pseudodrusen (SDD) gelten als Vorläuferläsionen der GA.
- Genetische Veranlagung : bei familiärer Vorbelastung steigt das Risiko.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Die Diagnose der GA sowie die Überwachung von Therapieeffektivität und Nebenwirkungen kombinieren mehrere bildgebende Verfahren.
Die wichtigsten Untersuchungsmethoden sind im Folgenden aufgeführt.
| Untersuchung | Hauptziel | Merkmale |
|---|---|---|
| FAF | Quantifizierung der GA-Fläche | Messung der Atrophiefläche durch geringe Autofluoreszenz |
| OCT | cRORA/iRORA-Beurteilung | Darstellung von RPE und Photorezeptoren in der Schnittbildgebung |
| FA/ICGA | Nachweis von CNV und Vaskulitis | Bestätigung von Leckage und Gefäßwandanfärbung |
- Fundusautofluoreszenz (FAF) : Standard-Bildgebungsverfahren zur quantitativen Beurteilung von Fläche und Form der GA. Veränderungen der Läsionsfläche wurden als primärer Endpunkt in OAKS/DERBY verwendet2).
- Spektraldomänen-OCT (SD-OCT) : Essenziell für die Unterscheidung und Verlaufskontrolle von cRORA (komplette RPE- und äußere Netzhautatrophie) und iRORA (inkomplette RPE- und äußere Netzhautatrophie)4).
- Mikroperimetrie: Quantifiziert die parafoveale Empfindlichkeitsminderung, die mit Sehtests nicht nachweisbar ist. Sie wird als funktioneller Endpunkt für zukünftige klinische Studien erwartet4).
- Fluoreszenzangiographie (FA): Bei Verdacht auf intraokulare Entzündung oder retinale Vaskulitis nach Verabreichung von Pegcetacoplan wird sie durchgeführt, um das Vorhandensein von Fluoreszenzlecks in der Gefäßwand zu bestätigen1).
Q
Was ist wichtiger: Fundusautofluoreszenz oder OCT?
A
Beide Untersuchungen sind komplementär. FAF eignet sich zur Erfassung des Gesamtbildes von Fläche und Form der GA, während OCT die Schichtstruktur von RPE und Photorezeptoren detailliert beurteilen kann. Zur Unterscheidung von cRORA und iRORA ist OCT unerlässlich4).
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Ergebnisse der Phase-3-Studien OAKS/DERBY
Abschnitt betitelt „Ergebnisse der Phase-3-Studien OAKS/DERBY“Die Wirksamkeit von Pegcetacoplan wurde in zwei Phase-3-RCTs untersucht: der OAKS-Studie (n=637) und der DERBY-Studie (n=621)2).
Die Reduktionsraten der GA-Läsionsausdehnung nach 24 Monaten (im Vergleich zu Placebo) sind wie folgt2, 3).
| Studie | Monatlich | Alle zwei Monate |
|---|---|---|
| OAKS | 22 % Reduktion | 18 % Reduktion |
| DERBY | 19 % Reduktion | 16 % Reduktion |
Heier et al. (Lancet 2023) berichteten in einer gepoolten Analyse der OAKS/DERBY-Studien über eine statistisch signifikante GA-Suppression sowohl bei monatlicher als auch bei zweimonatlicher Dosierung 2). In beiden Studien wurde keine signifikante Verbesserung des BCVA (bestkorrigierte Sehschärfe) festgestellt 2).
GALE Langzeitverlängerungsstudie (36 Monate)
Abschnitt betitelt „GALE Langzeitverlängerungsstudie (36 Monate)“Die GALE-Studie ist eine Verlängerungsstudie zur Bewertung der Langzeitdaten nach 36 Monaten. In der monatlichen Dosierungsgruppe wurde ein statistisch signifikanter Unterschied (P=0,0156) in der Aufrechterhaltung der Empfindlichkeit der Junktionszone (junctional zone), bewertet mittels Mikroperimetrie, festgestellt 4).
Verabreichungsmethode
Abschnitt betitelt „Verabreichungsmethode“15 mg/0,1 mL intravitreal injizieren. Das Dosierungsintervall kann zwischen monatlich oder zweimonatlich gewählt werden 3).
Vergleich mit Avacincaptad Pegol
Abschnitt betitelt „Vergleich mit Avacincaptad Pegol“Im Vergleich zu Avacincaptad Pegol (Izervay; Komplement-C5-Inhibitor), einem weiteren GA-Therapeutikum, zielt Pegcetacoplan auf C3 ab und ermöglicht eine weiter upstream gelegene Komplementhemmung 3).
Avacincaptad Pegol
Ziel : Komplement C5
Wirkort : Downstream der Komplementkaskade (Hemmung der MAC-Bildung)
Verabreichungsintervall: einmal monatlich oder alle zwei Monate
FDA-Zulassung: August 2023
Nebenwirkungen
Abschnitt betitelt „Nebenwirkungen“Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt3).
| Nebenwirkung | Häufigkeit |
|---|---|
| Intraokulare Entzündung (IOI) | 2,1–3,8 % |
| Neues Auftreten einer CNV | Monatlich 11 % / alle zwei Monate 8 % (OAKS) |
| Endophthalmitis | 0,03 % pro Injektion |
| Netzhautvaskulitis | 0,01 % pro Injektion (nach Markteinführung) |
Intraokulare Entzündung (IOI): eine Nebenwirkung, die bei 2,1–3,8 % berichtet wird3). Sie äußert sich mit Symptomen wie Rötung, verschwommenem Sehen und Floatern und wird häufig mit steroidhaltigen Augentropfen behandelt.
Neuauftreten einer choroidalen Neovaskularisation (CNV): In der OAKS-Studie trat bei 11 % der Patienten in der monatlichen Injektionsgruppe und bei 8 % in der zweimonatlichen Injektionsgruppe eine neue CNV auf3). Es handelt sich um einen Übergang zur exsudativen altersbedingten Makuladegeneration, der eine zusätzliche Behandlung mit Anti-VEGF-Medikamenten erfordert.
Okklusive retinale Vaskulitis: In einer Post-Marketing-Studie (ASRS REST Committee) wurde sie mit einer Häufigkeit von 0,01 % pro Injektion berichtet7). Obwohl selten, handelt es sich um eine schwerwiegende Nebenwirkung, die die Sehprognose erheblich beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt „Pathophysiologie“). Es gab Fälle bereits bei der ersten Injektion, die Häufigkeit wird auf etwa 1/4000 geschätzt7).
Q
Verbessert Pegcetacoplan die Sehkraft?
A
In den OAKS/DERBY-Studien wurde keine signifikante Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) festgestellt2, 3). Die Wirkung besteht in der Hemmung der Ausdehnung von geografischer Atrophie (GA)-Läsionen; das Hauptziel ist die Verlangsamung des Fortschreitens. Die GALE-Studie über 36 Monate lieferte Daten, die auf eine funktionelle Erhaltung hindeuten4).
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Zusammenhang zwischen Komplementsystem und GA
Abschnitt betitelt „Zusammenhang zwischen Komplementsystem und GA“Einer der Hauptfaktoren für die Entstehung einer GA ist die chronische, fehlregulierte Aktivierung des Komplementsystems. Im normalen Alterungsprozess sammeln sich Drusen unter dem retinalen Pigmentepithel (RPE) an; ihre Bestandteile umfassen C3, C3a, C3b und C5b-9 (Membranangriffskomplex, MAC). Diese Komplementkomponenten unterhalten eine chronische Entzündung, die zu irreversiblen Schäden an RPE und Photorezeptoren (geografische Atrophie) führt.
Wirkmechanismus von Pegcetacoplan
Abschnitt betitelt „Wirkmechanismus von Pegcetacoplan“Pegcetacoplan ist ein PEGyliertes Peptid, das mit hoher Affinität an Komplement C3 und sein aktiviertes Fragment C3b bindet. Durch die Hemmung der Spaltung von C3 blockiert es die Bildung der C3-Konvertase und unterdrückt so die Aktivierung des klassischen, alternativen und Lektinwegs auf der Stufe von C3. Dadurch werden die Produktion von C3a und C5a (Anaphylatoxine) sowie die Bildung des MAC gehemmt.
Mechanismus der intraokularen Entzündung und retinalen Vaskulitis
Abschnitt betitelt „Mechanismus der intraokularen Entzündung und retinalen Vaskulitis“Intraokulare Entzündung (IOI) ist eine unspezifische Entzündungsreaktion nach der Injektion, die als Teil der Immunantwort im Glaskörper angesehen wird.
Okklusive retinale Vaskulitis ist eine schwerwiegendere Nebenwirkung, bei der eine Typ-IV- (verzögerte, zellvermittelte) Überempfindlichkeitsreaktion beteiligt zu sein scheint1, 9, 10). Im Fallbericht von Douros et al. entwickelte eine 78-jährige Frau 11 Tage nach der ersten Injektion eine okklusive retinale Vaskulitis1). Es wurden disseminierte Netzhautblutungen, Gefäßscheidenbildung, Vorderkammerblutung und Glaskörperblutung festgestellt; Kultur und HSV-PCR waren negativ. Die Behandlung erfolgte mit systemischen Steroiden (hochdosiertes Prednisolon) und einer intravitrealen Aflibercept-Injektion, mit Stabilisierung auf eine endgültige Sehschärfe von 20/4001).
Baumal et al. (Ophthalmology 2020) deuteten in einer Vergleichsstudie mit Brolucizumab-assoziierter Vaskulitis darauf hin, dass eine retinale Vaskulitis nach Anti-VEGF-Gabe eine arzneimittelinduzierte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ II oder IV sein könnte9). Der Mechanismus der Vaskulitis kann zwischen den Medikamenten unterschiedlich sein; der genaue Mechanismus der Pegcetacoplan-assoziierten Vaskulitis wird noch untersucht.
Witkin et al. (Ophthalmology 2017) deuteten in ihrer Analyse der hämorrhagischen okklusiven retinalen Vaskulitis (HORV) nach Vancomycin-Gabe auf eine Beteiligung einer Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion hin10), und es werden mechanistische Ähnlichkeiten mit der Pegcetacoplan-assoziierten Vaskulitis diskutiert.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte aus der Forschungsphase)“Etablierung funktioneller Endpunkte
Abschnitt betitelt „Etablierung funktioneller Endpunkte“In der GALE-Studie (36 Monate) wurden neben der GA-Flächenmessung mittels FAF auch funktionelle Endpunkte mittels Mikroperimetrie bewertet. In der monatlichen Injektionsgruppe wurde ein signifikanter Unterschied (P=0,0156) bei der Erhaltung der Empfindlichkeit der Junktionszone (Grenzzone) festgestellt4), und es wird diskutiert, in zukünftigen klinischen Studien neben strukturellen Endpunkten (GA-Fläche) auch funktionelle Endpunkte zu verwenden. Die differenzielle Bewertung von cRORA/iRORA wird ebenfalls in das Studiendesign einbezogen4).
Nichtzulassung durch EMA und MHRA und zukünftige Herausforderungen
Abschnitt betitelt „Nichtzulassung durch EMA und MHRA und zukünftige Herausforderungen“Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die britische Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) haben Pegcetacoplan nicht zugelassen4). Hauptgrund war, dass zwar eine Verringerung der GA-Fläche gezeigt wurde, die Evidenz für eine Verbesserung der Sehschärfe jedoch unzureichend war. Wie die Diskrepanz zwischen strukturellen und funktionellen Endpunkten zu bewerten ist, stellt die größte zukünftige Herausforderung dar.
Stellung der FILLY-Phase-2-Studie
Abschnitt betitelt „Stellung der FILLY-Phase-2-Studie“Die FILLY-Studie (n=246; Liao et al. 2020) war eine Phase-2-Studie zu Pegcetacoplan (damals APL-2), die erstmals einen GA-Suppressionseffekt nach 12 Monaten zeigte8). Sie legte den Grundstein für die anschließende Entwicklung von OAKS/DERBY.
Entwicklungssituation in Japan und Zukunftsaussichten
Abschnitt betitelt „Entwicklungssituation in Japan und Zukunftsaussichten“In Japan ist Pegcetacoplan Stand März 2026 nicht zugelassen und kann nicht im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung verschrieben werden6). Die aktuellen japanischen Leitlinien zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration enthalten keine etablierte Standardtherapie für die atrophische GA, und die Entwicklung des nationalen Zulassungsverfahrens wird mit Spannung erwartet.
OAKS/DERBY
Studiengröße: 637/621 Patienten (Phase-3-RCT)
Primärer Endpunkt: Veränderung der GA-Fläche nach 24 Monaten
Ergebnisse: Monatlich 22 %/19 %, zweimonatlich 18 %/16 % Reduktion
GALE-Verlängerungsstudie
Studiengröße: Verlängerung von OAKS/DERBY (36 Monate)
Neuer Bewertungsparameter: Mikroperimetrie
Ergebnisse: Sensitivitätserhalt in der monatlichen Gruppe, P = 0,0156
Q
Wann wird Pegcetacoplan in Japan verfügbar sein?
A
Stand März 2026 wurden in Japan keine Informationen über einen Zulassungsantrag veröffentlicht. Auch in Europa wurde es nicht zugelassen, und die zukünftige Sammlung von Daten zu funktionellen Endpunkten wird voraussichtlich der Schlüssel für die Zulassungsprüfung sein4, 6).
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
- Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
- Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.