培西他普蘭
標靶：補體C3/C3b
作用點：補體級聯中樞（C3轉化酶上游）
給藥間隔：每月一次或隔月一次
FDA核准：2023年2月
佩格塞塔科普蘭（Syfovre）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是Pegcetacoplan（Syfovre）？
Section titled “1. 什麼是Pegcetacoplan（Syfovre）？”Pegcetacoplan（商品名：Syfovre）是一種補體C3/C3b抑制劑，於2023年2月獲得美國FDA核准用於地圖狀萎縮（GA）。它是首個獲准用於GA的治療藥物（first-in-class），以15 mg/0.1 mL每月一次或隔月一次玻璃體內注射給藥 3)。
地圖狀萎縮（GA）是非滲出性（萎縮性）年齡相關性黃斑部退化（AMD）的晚期階段，表現為視網膜色素上皮（RPE）、感光細胞和脈絡膜微血管的不可逆喪失。隨著病變擴大，閱讀、駕駛和臉部辨識等日常功能受損 5)。
先前的第2期FILLY試驗（246名患者）顯示GA病變擴大受到抑制 8)，隨後的OAKS/DERBY第3期試驗確立了有效性和安全性 2)。
Q
Pegcetacoplan用於治療什麼疾病？
A
用於年齡相關性黃斑部退化相關GA的成年患者，且未轉化為滲出型。OAKS/DERBY試驗納入了中心凹下和中心凹旁的GA患者。截至2026年3月，日本尚未核准。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”GA進展緩慢，因此患者自身可能長期難以察覺。
- 中心視力下降：當病變擴展到中心凹時，閱讀、駕駛和臉部辨識變得困難。旁中心凹病變時，視力可能相對保留。
- 暗光敏感度和對比敏感度下降：早期出現，視力檢查難以發現。
- 閱讀困難和文字缺失：閱讀時文字似乎脫落。
- 中心暗點：當病變達到中心凹時，注視點變暗且看不見。
視力下降的速度因病變的位置、面積和距中心凹的接近程度而有很大差異5)。
通過多模態影像進行評估。
- 眼底所見：邊界清晰的灰白色萎縮病灶。可見脈絡膜中、大血管。常伴有玻璃膜疣和色素改變。
- 眼底自發螢光（FAF）：萎縮區域低自發螢光。邊界處高自發螢光是GA進展的預測因子。在OAKS/DERBY試驗中用作主要終點2)。
- 光學同調斷層掃描（OCT）：評估完全性RPE和外層視網膜萎縮（cRORA）及不完全性RPE和外層視網膜萎縮（iRORA）。iRORA作為GA的前驅病變很重要4)。
- 螢光素眼底血管攝影（FA）：RPE缺損區高螢光（窗樣缺損）。若給藥後懷疑視網膜血管炎，需檢查血管壁的螢光素滲漏1)。
- 微視野計：可定量評估病灶周圍交界區的視網膜敏感度。在GALE試驗36個月時，每月給藥組的敏感度保持有顯著差異（P=0.0156）4)。
Q
地圖狀萎縮的進展速度有多快？
A
病變擴大的速度個體差異很大。需要透過影像檢查定期確認病灶是否接近中心窩、病變面積以及雙眼性5)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”GA是一種多因素疾病，補體系統的慢性調控障礙是主要病因之一。
- 年齡：最大的風險因素。隨著年齡增長，RPE的代謝功能下降，導致玻璃膜疣積累。
- 補體系統遺傳多態性：CFH（補體因子H）、C3、C2/BF等補體相關基因多態性與GA風險相關。年齡相關性黃斑部病變患者的玻璃膜疣內積聚C3a和C3b，對RPE造成慢性補體損傷。
- 吸菸：滲出型和萎縮型年齡相關性黃斑部病變的共同風險因素。戒菸對預防很重要。
- 玻璃膜疣積累：大型玻璃膜疣和網狀假性玻璃膜疣（SDD）被認為是GA的前驅病變。
- 遺傳背景：有家族史會增加風險。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”GA的診斷以及療效和副作用監測需要結合多種影像檢查。
主要檢查方法如下所示。
| 檢查 | 主要目的 | 特徵 |
|---|---|---|
| FAF | GA範圍的定量 | 透過低自發螢光測量萎縮範圍 |
| OCT | cRORA/iRORA評估 | 在斷層結構中確認RPE和光感受器 |
| FA/ICGA | CNV和血管炎的檢測 | 確認滲漏和血管壁染色 |
- 眼底自發螢光（FAF）：定量評估GA面積和形狀的標準影像學檢查。病變面積的變化被用作OAKS/DERBY的主要終點2)。
- 譜域OCT（SD-OCT）：對於鑑別和監測cRORA（完全RPE和外層視網膜萎縮）和iRORA（不完全RPE和外層視網膜萎縮）至關重要4)。
- 微視野檢查：量化視力檢查無法檢測到的中心凹旁敏感度下降。作為功能性終點，有望在未來的臨床試驗中得到應用4)。
- 螢光眼底血管攝影（FA）：當pegcetacoplan給藥後懷疑眼內炎症或視網膜血管炎時，進行該檢查以確認血管壁是否有螢光滲漏1)。
Q
眼底自發螢光和OCT哪個更重要？
A
兩種檢查是互補的。FAF適合評估GA的整體面積和形狀，而OCT可以詳細評估RPE和光感受器的層狀結構。區分cRORA和iRORA需要OCT4)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”OAKS/DERBY 3期試驗結果
Section titled “OAKS/DERBY 3期試驗結果”Pegcetacoplan的有效性在兩項3期隨機對照試驗中得到了驗證：OAKS試驗（n=637）和DERBY試驗（n=621）2)。
24個月時，GA病變擴大的抑制率（與假手術相比）如下2, 3)：
| 試驗 | 每月一次 | 隔月一次 |
|---|---|---|
| OAKS | 抑制22% | 抑制18% |
| DERBY | 抑制19% | 抑制16% |
Heier等人（Lancet 2023）在OAKS/DERBY的合併分析中報告，每月一次或隔月一次給藥間隔均能統計學顯著抑制GA 2)。兩項研究均未觀察到BCVA（最佳矯正視力）的顯著改善 2)。
GALE長期延伸試驗（36個月）
Section titled “GALE長期延伸試驗（36個月）”GALE試驗是一項評估36個月長期數據的延伸試驗。在每月一次給藥組中，透過微視野計評估的邊界區敏感性保留顯示出統計學顯著差異（P=0.0156）4)。
玻璃體內注射15 mg/0.1 mL。給藥間隔可選擇每月一次或隔月一次 3)。
與阿伐西普肽聚乙二醇的比較
Section titled “與阿伐西普肽聚乙二醇的比較”與同為GA治療藥物的阿伐西普肽聚乙二醇（Izervay；補體C5抑制劑）相比，培西他普蘭靶向C3，可實現更上游的補體抑制 3)。
阿伐西普肽聚乙二醇
標靶：補體C5
作用點：補體級聯下游（抑制MAC形成）
給藥間隔：每月一次或隔月一次
FDA核准：2023年8月
副作用的頻率如下所示3)。
| 副作用 | 頻率 |
|---|---|
| 眼內炎症（IOI） | 2.1～3.8% |
| 新發CNV | 每月一次11%/隔月一次8%（OAKS） |
| 眼內炎 | 0.03%/次注射 |
| 視網膜血管炎 | 0.01%/次注射（上市後） |
眼內炎症（IOI）：在2.1～3.8%的病例中報告的副作用3)。表現為充血、視力模糊、飛蚊症等症狀，通常使用類固醇眼藥水處理。
新發脈絡膜新生血管（CNV）：在OAKS試驗中，每月給藥組11%、隔月給藥組8%出現新發CNV 3)。這是向滲出型年齡相關性黃斑部病變的轉變，需要額外抗VEGF治療。
視網膜閉塞性血管炎：上市後調查（ASRS REST委員會）報告發生率為0.01%/注射 7)。雖然罕見，但可能對視力預後產生重大影響，是一種嚴重副作用（參見病理生理學章節）。首次注射即有病例發生，頻率約為1/4000 7)。
Q
pegcetacoplan能改善視力嗎？
A
在OAKS/DERBY試驗中，未觀察到BCVA的顯著改善 2, 3)。其效果是抑制GA病變的擴大，主要目的是延緩進展。GALE試驗36個月的數據提示功能保持 4)。
6. 病理生理學·詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機制”補體系統與GA的關係
Section titled “補體系統與GA的關係”GA的主要病因之一是補體系統的慢性、失控性活化。正常老化過程中，RPE下積聚玻璃膜疣，其成分包括C3、C3a、C3b和C5b-9（膜攻擊複合物；MAC）。這些補體成分維持慢性發炎，導致RPE和感光細胞不可逆損傷（地圖狀萎縮）。
pegcetacoplan的作用機制
Section titled “pegcetacoplan的作用機制”Pegcetacoplan是一種聚乙二醇化胜肽，與補體C3及其活化片段C3b具有高親和力結合。通過抑制C3的裂解，阻斷C3轉化酶的形成，在C3階段抑制經典途徑、替代途徑和凝集素途徑的活化。從而抑制下游C3a、C5a（過敏毒素）的產生和MAC形成。
眼內發炎和視網膜血管炎的機制
Section titled “眼內發炎和視網膜血管炎的機制”**眼內發炎（IOI）**是注射後的非特異性發炎反應，被認為是玻璃體內免疫反應的一部分。
視網膜閉塞性血管炎是一種更嚴重的副作用，被認為與IV型（延遲型、細胞媒介）過敏反應有關1, 9, 10)。Douros等人的病例報告中，一名78歲女性在首次注射後第11天出現閉塞性視網膜血管炎1)。觀察到散在視網膜出血、血管鞘形成、前房積血和玻璃體積血；培養和HSV-PCR均為陰性。她接受了全身性類固醇（高劑量潑尼松龍）和玻璃體內注射阿柏西普治療，最終視力穩定在20/4001)。
Baumal等人（Ophthalmology 2020）在與brolucizumab相關血管炎的比較研究中提出，抗VEGF藥物給藥後的視網膜血管炎可能是II型或IV型藥物誘導的過敏反應9)。血管炎的機制可能因藥物而異，pegcetacoplan相關血管炎的具體機制仍在研究中。
Witkin等人（Ophthalmology 2017）在萬古黴素給藥後出血性閉塞性視網膜血管炎（HORV）的分析中提示IV型過敏反應的參與10)，並且正在討論與pegcetacoplan相關血管炎的機制相似性。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”功能性終點的確立
Section titled “功能性終點的確立”在GALE試驗（36個月）中，除了透過FAF評估GA面積外，還透過微視野計評估了功能性終點。每月給藥組在交界區敏感性保持方面觀察到顯著差異（P=0.0156）4)，未來臨床試驗中正在討論除了結構性終點（GA面積）外採用功能性終點。cRORA/iRORA的鑑別評估也正在納入試驗設計中4)。
EMA/MHRA未核准與未來挑戰
Section titled “EMA/MHRA未核准與未來挑戰”歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品與健康產品管理局（MHRA）未核准pegcetacoplan4)。主要原因是雖然顯示了GA面積的縮小，但視力改善的證據不足。如何評估結構性終點與功能性終點的分離是未來最大的挑戰。
FILLY 2期試驗的定位
Section titled “FILLY 2期試驗的定位”FILLY試驗（n=246；Liao等人2020）是pegcetacoplan（當時稱為APL-2）的2期試驗，首次顯示了12個月時的GA抑制效果8)。它成為後續OAKS/DERBY開發的基礎。
日本開發狀況與未來展望
Section titled “日本開發狀況與未來展望”截至2026年3月，pegcetacoplan在日本尚未核准，無法在國內接受保險診療6)。日本老年性黃斑部病變診療指引中，萎縮型GA目前的標準治療尚未建立，未來國內審查的動向備受關注。
OAKS/DERBY
試驗規模：637名/621名（第3期RCT）
主要評估指標：24個月GA面積變化
結果：每月一次抑制22%/19%，隔月一次抑制18%/16%
GALE延伸試驗
試驗規模：OAKS/DERBY延伸（36個月）
新評估指標：微視野計
結果：每月一次組靈敏度保持 P=0.0156
Q
日本何時能使用pegcetacoplan？
A
截至2026年3月，日本尚未公開核准申請資訊。在歐洲也未獲核准，未來功能性終點的數據累積將是審查的關鍵4, 6)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
- Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
- Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.