Pegcetacoplan (Syfovre)

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Pegcetacoplan (nama dagang: Syfovre) adalah obat yang disetujui FDA pada tahun 2023 untuk atrofi geografis (GA), merupakan terapi first-in-class yang menargetkan komplemen C3/C3b dalam bentuk injeksi intravitreal.
• Uji klinis fase 3 (OAKS/DERBY) menunjukkan penekanan perluasan lesi GA selama 24 bulan sebesar 22% (bulanan) dan 18% (dua bulanan) pada OAKS.
• GA adalah penyakit progresif yang mengganggu fungsi sehari-hari seperti membaca, mengemudi, dan mengenali wajah.
• Efek samping utama meliputi peradangan intraokular (2,1–3,8%), munculnya CNV baru, dan vaskulitis retina oklusif yang jarang terjadi pasca pemasaran.
• Tidak ada perbaikan ketajaman penglihatan yang diamati dalam uji OAKS/DERBY, dan obat ini tidak disetujui di Eropa (EMA/MHRA) karena kurangnya bukti manfaat fungsional.
• Per Maret 2026, obat ini belum disetujui di Jepang dan tidak tersedia dalam asuransi kesehatan nasional.

1. Apa itu Pegcetacoplan (Syfovre)?

Pegcetacoplan (pegcetacoplan, nama dagang: Syfovre) adalah inhibitor komplemen C3/C3b yang disetujui FDA AS pada Februari 2023 untuk atrofi geografis (GA). Ini adalah terapi pertama yang disetujui untuk GA (first-in-class), diberikan sebagai injeksi intravitreal 15 mg/0,1 mL setiap bulan atau dua bulan sekali ³⁾.

Atrofi geografis (GA) adalah stadium lanjut degenerasi makula terkait usia (AMD) tipe non-eksudatif (atrofik), di mana epitel pigmen retina (RPE), fotoreseptor, dan kapiler koroid mengalami kehilangan ireversibel. Seiring perluasan lesi, fungsi sehari-hari seperti membaca, mengemudi, dan mengenali wajah terganggu ⁵⁾.

Uji fase 2 FILLY (246 pasien) menunjukkan penekanan perluasan lesi GA ⁸⁾, dan uji fase 3 OAKS/DERBY kemudian mengonfirmasi kemanjuran dan keamanan ²⁾.

Q Untuk penyakit apa Pegcetacoplan digunakan?

A

Digunakan pada pasien dewasa dengan GA terkait AMD tanpa transisi ke tipe eksudatif. Uji OAKS/DERBY mencakup pasien GA subfoveal atau juxtafoveal. Per Maret 2026, obat ini belum disetujui di Jepang.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Karena GA berkembang secara perlahan, tahap di mana pasien sendiri sulit menyadarinya berlangsung lama.

• Penurunan ketajaman penglihatan sentral: Ketika lesi meluas ke fovea, membaca, mengemudi, dan mengenali wajah menjadi sulit. Pada lesi parafoveal, ketajaman penglihatan mungkin relatif terjaga.
• Penurunan sensitivitas gelap dan sensitivitas kontras: Terjadi sejak dini. Sulit dideteksi dengan pemeriksaan ketajaman penglihatan.
• Kesulitan membaca dan kehilangan huruf: Gejala huruf hilang saat membaca.
• Skotoma sentral: Ketika lesi mencapai fovea, titik fiksasi menjadi gelap dan tidak terlihat.

Kecepatan penurunan ketajaman penglihatan sangat bervariasi tergantung pada lokasi lesi, luas area, dan tingkat kedekatan dengan fovea⁵⁾.

Temuan Klinis

Dievaluasi dengan pencitraan multimodal.

• Temuan fundus: Lesi atrofi abu-abu keputihan dengan batas tegas. Pembuluh darah koroid besar terlihat tembus. Sering disertai drusen atau perubahan pigmen.
• Autofluoresensi fundus (FAF): Hipoautofluoresensi di area atrofi. Hiperautofluoresensi di batas merupakan faktor prediktif perkembangan GA. Digunakan sebagai titik akhir primer dalam uji OAKS/DERBY²⁾.
• Optical coherence tomography (OCT): Mengevaluasi atrofi lengkap RPE dan retina luar (cRORA) dan atrofi tidak lengkap (iRORA). iRORA penting sebagai lesi prekursor GA⁴⁾.
• Fluorescein angiography (FA): Hiperfluoresensi (cacat jendela) di area defek RPE. Jika dicurigai vaskulitis retina setelah injeksi, periksa kebocoran fluorescein ke dinding pembuluh darah¹⁾.
• Mikroperimetri: Dapat mengevaluasi secara kuantitatif sensitivitas retina di zona batas sekitar lesi. Dalam uji GALE pada 36 bulan, terdapat perbedaan signifikan dalam mempertahankan sensitivitas pada kelompok dosis bulanan (P=0,0156)⁴⁾.

Q Seberapa cepat perkembangan atrofi geografis?

A

Kecepatan perluasan lesi sangat bervariasi antar individu. Pemantauan berkala dengan pencitraan diperlukan untuk menilai kedekatan lesi ke fovea, luas lesi, dan keterlibatan bilateral ⁵⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

GA adalah penyakit multifaktorial, dan gangguan regulasi kronis sistem komplemen merupakan salah satu etiologi utama.

• Usia: Faktor risiko terbesar. Seiring bertambahnya usia, fungsi metabolisme RPE menurun dan drusen menumpuk.
• Polimorfisme genetik komplemen: Polimorfisme gen terkait komplemen seperti CFH (faktor H komplemen), C3, C2/BF berhubungan dengan risiko GA. Pada pasien degenerasi makula terkait usia, C3a dan C3b terakumulasi di dalam drusen, menyebabkan kerusakan komplemen kronis pada RPE.
• Merokok: Faktor risiko bersama untuk degenerasi makula neovaskular dan atrofi terkait usia. Berhenti merokok penting untuk pencegahan.
• Akumulasi drusen: Drusen besar atau drusen pseudoretikular (SDD) dianggap sebagai lesi prekursor GA.
• Latar belakang genetik: Riwayat keluarga meningkatkan risiko.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Berhenti merokok adalah perubahan gaya hidup terpenting untuk memperlambat perkembangan degenerasi makula terkait usia.
• Suplemen AREDS2 (lutein, zeaxanthin, seng, vitamin C, E) telah terbukti mengurangi risiko perkembangan pada degenerasi makula tahap menengah atau lebih. Konsultasikan dengan dokter mata.
• Pemeriksaan mata rutin dan pemantauan mandiri menggunakan grafik Amsler penting untuk mendeteksi perubahan awal.
• Jika terjadi penurunan penglihatan mendadak, nyeri mata, atau kemerahan setelah injeksi pegcetacoplan, segera periksakan ke dokter mata.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Untuk diagnosis GA dan pemantauan efek terapi serta efek samping, beberapa pemeriksaan pencitraan dikombinasikan.

Metode pemeriksaan utama ditunjukkan di bawah ini.

Pemeriksaan	Tujuan utama	Karakteristik
FAF	Kuantifikasi luas area atrofi geografis	Mengukur area atrofi dengan autofluoresensi rendah
OCT	Evaluasi cRORA/iRORA	Memastikan RPE dan fotoreseptor pada struktur tomografi
FA/ICGA	Deteksi CNV dan vaskulitis	Memastikan kebocoran dan pewarnaan dinding pembuluh darah

• Autofluoresensi fundus (FAF): Pencitraan standar untuk mengevaluasi luas dan bentuk atrofi geografis secara kuantitatif. Perubahan luas lesi digunakan sebagai titik akhir utama dalam studi OAKS/DERBY ²⁾.
• OCT domain spektral (SD-OCT): Penting untuk membedakan dan memantau cRORA (atrofi lengkap RPE dan retina luar) dan iRORA (atrofi tidak lengkap) ⁴⁾.
• Mikroperimetri: Mengkuantifikasi penurunan sensitivitas parafoveal yang tidak terdeteksi oleh tes ketajaman penglihatan. Diharapkan digunakan sebagai titik akhir fungsional dalam uji klinis di masa depan⁴⁾.
• Angiografi Fluorescein (FA): Dilakukan jika dicurigai adanya peradangan intraokular atau vaskulitis retina setelah pemberian pegcetacoplan, untuk memeriksa kebocoran fluorescein dari dinding pembuluh darah¹⁾.

Q Manakah yang lebih penting: autofluoresensi fundus (FAF) atau OCT?

A

Kedua pemeriksaan bersifat komplementer. FAF cocok untuk menilai gambaran keseluruhan luas dan bentuk atrofi geografis (GA), sedangkan OCT dapat mengevaluasi struktur lapisan epitel pigmen retina (RPE) dan fotoreseptor secara detail. OCT sangat penting untuk membedakan cRORA dan iRORA⁴⁾.

5. Terapi Standar

Hasil Uji Fase 3 OAKS/DERBY

Efikasi pegcetacoplan telah diuji dalam dua uji acak terkontrol Fase 3: uji OAKS (n=637) dan uji DERBY (n=621)²⁾.

Tingkat penghambatan perluasan lesi GA pada 24 bulan (dibandingkan dengan plasebo) adalah sebagai berikut^{2, 3)}:

Uji	Setiap bulan	Setiap 2 bulan
OAKS	Penghambatan 22%	Penghambatan 18%
DERBY	Penghambatan 19%	Penghambatan 16%

Heier dkk. (Lancet 2023) melaporkan dalam analisis gabungan OAKS/DERBY bahwa penghambatan GA yang signifikan secara statistik diamati baik pada interval pemberian sebulan sekali maupun dua bulan sekali ²⁾. Tidak ada perbaikan signifikan pada BCVA (ketajaman penglihatan terbaik terkoreksi) yang ditemukan pada kedua studi ²⁾.

Studi Perpanjangan Jangka Panjang GALE (36 bulan)

Studi GALE adalah studi perpanjangan yang mengevaluasi data jangka panjang pada 36 bulan. Pada kelompok pemberian sebulan sekali, ditemukan perbedaan signifikan secara statistik (P=0,0156) dalam pemeliharaan sensitivitas zona junctional yang dinilai dengan mikroperimetri ⁴⁾.

Cara Pemberian

Disuntikkan 15 mg/0,1 mL ke dalam vitreous. Interval pemberian dapat dipilih antara sebulan sekali atau dua bulan sekali ³⁾.

Perbandingan dengan Avacincaptad Pegol

Dibandingkan dengan obat GA yang sama, avacincaptad pegol (Izervay; penghambat komplemen C5), pegcetacoplan menargetkan C3 sehingga memberikan penghambatan komplemen yang lebih hulu ³⁾.

Pegcetacoplan

Target: Komplemen C3/C3b

Titik kerja: Pusat kaskade komplemen (hulu dari C3 konvertase)

Interval pemberian: Sebulan sekali atau dua bulan sekali

Persetujuan FDA: Februari 2023

Avacincaptad Pegol

Target: Komplemen C5

Titik kerja: Hilir kaskade komplemen (penghambatan pembentukan MAC)

Interval pemberian: 1 kali sebulan atau setiap 2 bulan

Persetujuan FDA: Agustus 2023

Efek Samping

Frekuensi efek samping adalah sebagai berikut³⁾.

Efek Samping	Frekuensi
Peradangan intraokular (IOI)	2,1–3,8%
CNV baru	Setiap bulan 11%/setiap 2 bulan 8% (OAKS)
Endoftalmitis	0,03% per injeksi
Vaskulitis retina	0,01% per injeksi (pasca pemasaran)

Peradangan intraokular (IOI): Efek samping yang dilaporkan pada 2,1–3,8%³⁾. Gejala berupa kemerahan, penglihatan kabur, dan floaters, sering ditangani dengan tetes mata steroid.

Pembentukan neovaskularisasi koroid (CNV) baru: Dalam uji coba OAKS, CNV baru terjadi pada 11% kelompok injeksi bulanan dan 8% kelompok injeksi dua bulanan ³⁾. Ini merupakan transisi ke degenerasi makula basah terkait usia, dan memerlukan terapi tambahan anti-VEGF.

Vaskulitis retina oklusif: Dalam survei pasca-pemasaran (Komite REST ASRS), dilaporkan dengan frekuensi 0,01% per injeksi ⁷⁾. Efek samping ini jarang namun serius dan dapat berdampak signifikan pada prognosis penglihatan (lihat bagian «Patofisiologi»). Kasus telah dilaporkan pada injeksi pertama dengan frekuensi sekitar 1/4000 ⁷⁾.

Catatan dan efek samping dalam pengobatan

• Vaskulitis retina adalah efek samping serius; penurunan penglihatan mendadak, kemerahan, atau nyeri mata setelah injeksi harus segera diperiksakan ke dokter mata.
• Karena CNV baru terjadi dengan frekuensi tertentu, pemantauan rutin dengan OCT dan FA diperlukan.
• Obat ini belum disetujui di Jepang, dan saat ini tidak diberikan di dalam negeri.

Q Apakah pegcetacoplan meningkatkan ketajaman penglihatan?

A

Dalam uji coba OAKS/DERBY, tidak ditemukan perbaikan signifikan pada BCVA ^{2, 3)}. Efeknya adalah penghambatan perluasan lesi GA, dan tujuan utamanya adalah memperlambat perkembangan. Data dari uji coba GALE 36 bulan menunjukkan pemeliharaan fungsional ⁴⁾.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Hubungan sistem komplemen dengan GA

Salah satu penyebab utama GA adalah aktivasi kronis dan disregulasi sistem komplemen. Seiring penuaan normal, drusen menumpuk di bawah RPE, dan komponennya termasuk C3, C3a, C3b, dan C5b-9 (kompleks serangan membran; MAC). Komponen komplemen ini mempertahankan peradangan kronis, menyebabkan kerusakan ireversibel pada RPE dan fotoreseptor (atrofi geografis).

Mekanisme kerja pegcetacoplan

Pegcetacoplan adalah peptida ter-PEG yang berikatan dengan afinitas tinggi terhadap C3 komplemen dan fragmen aktifnya C3b. Dengan menghambat pembelahan C3, ia memblokir pembentukan C3 konvertase komplemen, dan menghambat aktivasi jalur klasik, alternatif, dan lektin pada tahap C3. Ini menghambat produksi C3a dan C5a (anafilatoksin) serta pembentukan MAC di hilir.

Mekanisme peradangan intraokular dan vaskulitis retina

Peradangan intraokular (IOI) adalah reaksi inflamasi nonspesifik pasca injeksi, dan dianggap sebagai bagian dari respons imun dalam vitreus.

Vaskulitis oklusif retina adalah efek samping yang lebih serius dan diyakini melibatkan reaksi hipersensitivitas tipe IV (tertunda, seluler)^{1, 9, 10)}. Dalam laporan kasus oleh Douros dkk., seorang wanita berusia 78 tahun mengalami vaskulitis retina oklusif pada hari ke-11 setelah injeksi pertama¹⁾. Ditemukan perdarahan retina yang tersebar, pembentukan selubung pembuluh darah, perdarahan bilik mata depan, dan perdarahan vitreus; kultur dan HSV-PCR negatif. Diobati dengan steroid sistemik (prednisolon dosis tinggi) dan injeksi intravitreal aflibercept, dan visus akhir stabil pada 20/400¹⁾.

Baumal dkk. (Ophthalmology 2020) dalam studi perbandingan dengan vaskulitis terkait brolucizumab menunjukkan bahwa vaskulitis retina setelah pemberian anti-VEGF mungkin merupakan reaksi hipersensitivitas yang diinduksi obat tipe II atau IV⁹⁾. Mekanisme vaskulitis mungkin berbeda antar obat, dan mekanisme rinci vaskulitis terkait pegcetacoplan masih dalam penelitian.

Witkin dkk. (Ophthalmology 2017) dalam analisis vaskulitis retina oklusif hemoragik (HORV) setelah pemberian vankomisin menunjukkan keterlibatan reaksi hipersensitivitas tipe IV¹⁰⁾, dan kesamaan mekanistik dengan vaskulitis terkait pegcetacoplan sedang dibahas.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penetapan Titik Akhir Fungsional

Dalam uji coba GALE (36 bulan), selain luas area GA dengan FAF, titik akhir fungsional dengan mikoperimetri juga dievaluasi. Pada kelompok injeksi bulanan, ditemukan perbedaan signifikan (P=0.0156) dalam pemeliharaan sensitivitas zona junctional⁴⁾, dan uji klinis di masa depan sedang mendiskusikan adopsi titik akhir fungsional selain titik akhir struktural (luas GA). Penilaian diferensial cRORA/iRORA juga mulai dimasukkan dalam desain uji coba⁴⁾.

Ketidaksetujuan EMA dan MHRA serta Tantangan Masa Depan

Badan Obat Eropa (EMA) dan Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Inggris (MHRA) tidak menyetujui pegcetacoplan⁴⁾. Alasan utamanya adalah meskipun pengurangan luas GA ditunjukkan, bukti perbaikan ketajaman penglihatan tidak mencukupi. Bagaimana mengevaluasi disosiasi antara titik akhir struktural dan fungsional merupakan tantangan terbesar di masa depan.

Posisi Uji Coba FILLY Fase 2

Uji coba FILLY (n=246; Liao dkk. 2020) adalah uji coba Fase 2 untuk pegcetacoplan (saat itu APL-2), dan untuk pertama kalinya menunjukkan efek penghambatan GA pada 12 bulan⁸⁾. Ini menjadi dasar pengembangan selanjutnya menuju OAKS/DERBY.

Status Pengembangan di Jepang dan Prospek Masa Depan

Per Maret 2026, pegcetacoplan belum disetujui di Jepang, dan perawatan asuransi kesehatan dalam negeri tidak tersedia ⁶⁾. Belum ada terapi standar untuk GA atrofi dalam pedoman praktik klinis degenerasi makula terkait usia di Jepang, dan perkembangan proses persetujuan domestik di masa depan akan menjadi perhatian.

OAKS/DERBY

Ukuran studi: 637/621 pasien (Fase 3 RCT)

Endpoint primer: Perubahan luas GA pada 24 bulan

Hasil: Penghambatan 22%/19% bulanan, 18%/16% dua bulan sekali

Studi Perpanjangan GALE

Ukuran studi: Perpanjangan OAKS/DERBY (36 bulan)

Endpoint baru: Mikroperimetri

Hasil: Pemeliharaan sensitivitas pada kelompok bulanan P=0,0156

Q Kapan pegcetacoplan akan tersedia di Jepang?

A

Per Maret 2026, belum ada informasi pengajuan persetujuan yang dipublikasikan di Jepang. Juga tidak disetujui di Eropa, dan akumulasi data endpoint fungsional di masa depan diperkirakan menjadi kunci dalam tinjauan persetujuan ^{4, 6)}.

---

8. Referensi

1. Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
2. Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
3. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
4. Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
5. Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
6. 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
7. Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
8. Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
9. Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
10. Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.