培西他普兰
靶点：补体C3/C3b
作用点：补体级联中枢（C3转化酶上游）
给药间隔：每月一次或隔月一次
FDA批准：2023年2月
佩格塞塔科普兰（Syfovre）
一目了然的关键点
Section titled “一目了然的关键点”1. 什么是Pegcetacoplan（Syfovre）？
Section titled “1. 什么是Pegcetacoplan（Syfovre）？”Pegcetacoplan（商品名：Syfovre）是一种补体C3/C3b抑制剂，于2023年2月获得美国FDA批准用于地图状萎缩（GA）。它是首个获批用于GA的治疗药物（first-in-class），以15 mg/0.1 mL每月一次或隔月一次玻璃体内注射给药 3)。
地图状萎缩（GA）是非渗出性（萎缩性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期阶段，表现为视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的不可逆丧失。随着病变扩大，阅读、驾驶和面部识别等日常功能受损 5)。
先前的第2期FILLY试验（246名患者）显示GA病变扩大受到抑制 8)，随后的OAKS/DERBY第3期试验确立了有效性和安全性 2)。
Q
Pegcetacoplan用于治疗什么疾病？
A
用于年龄相关性黄斑变性相关GA的成年患者，且未转化为渗出型。OAKS/DERBY试验纳入了中心凹下和中心凹旁的GA患者。截至2026年3月，日本尚未批准。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”GA进展缓慢，因此患者自身可能长期难以察觉。
- 中心视力下降：当病变扩展到中心凹时，阅读、驾驶和面部识别变得困难。旁中心凹病变时，视力可能相对保留。
- 暗光敏感度和对比敏感度下降：早期出现，视力检查难以发现。
- 阅读困难和文字缺失：阅读时文字似乎脱落。
- 中心暗点：当病变达到中心凹时，注视点变暗且看不见。
视力下降的速度因病变的位置、面积和距中心凹的接近程度而有很大差异5)。
通过多模态影像进行评估。
- 眼底所见：边界清晰的灰白色萎缩病灶。可见脉络膜中、大血管。常伴有玻璃膜疣和色素改变。
- 眼底自发荧光（FAF）：萎缩区域低自发荧光。边界处高自发荧光是GA进展的预测因子。在OAKS/DERBY试验中用作主要终点2)。
- 光学相干断层扫描（OCT）：评估完全性RPE和外层视网膜萎缩（cRORA）及不完全性RPE和外层视网膜萎缩（iRORA）。iRORA作为GA的前驱病变很重要4)。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：RPE缺损区高荧光（窗样缺损）。若给药后怀疑视网膜血管炎，需检查血管壁的荧光素渗漏1)。
- 微视野计：可定量评估病灶周围交界区的视网膜敏感度。在GALE试验36个月时，每月给药组的敏感度保持有显著差异（P=0.0156）4)。
Q
地图状萎缩的进展速度有多快？
A
病变扩大的速度个体差异很大。需要通过影像检查定期确认病灶是否接近中心凹、病变面积以及双眼性5)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”GA是一种多因素疾病，补体系统的慢性调控障碍是主要病因之一。
- 年龄：最大的风险因素。随着年龄增长，RPE的代谢功能下降，导致玻璃膜疣积累。
- 补体系统遗传多态性：CFH（补体因子H）、C3、C2/BF等补体相关基因多态性与GA风险相关。年龄相关性黄斑变性患者的玻璃膜疣内积聚C3a和C3b，对RPE造成慢性补体损伤。
- 吸烟：渗出型和萎缩型年龄相关性黄斑变性的共同风险因素。戒烟对预防很重要。
- 玻璃膜疣积累：大型玻璃膜疣和网状假性玻璃膜疣（SDD）被认为是GA的前驱病变。
- 遗传背景：有家族史会增加风险。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”GA的诊断以及疗效和副作用监测需要结合多种影像检查。
主要检查方法如下所示。
| 检查 | 主要目的 | 特征 |
|---|---|---|
| FAF | GA范围的定量 | 通过低自发荧光测量萎缩范围 |
| OCT | cRORA/iRORA评估 | 在断层结构中确认RPE和光感受器 |
| FA/ICGA | CNV和血管炎的检测 | 确认渗漏和血管壁染色 |
- 眼底自发荧光（FAF）：定量评估GA面积和形状的标准影像学检查。病变面积的变化被用作OAKS/DERBY的主要终点2)。
- 谱域OCT（SD-OCT）：对于鉴别和监测cRORA（完全RPE和外层视网膜萎缩）和iRORA（不完全RPE和外层视网膜萎缩）至关重要4)。
- 微视野检查：量化视力检查无法检测到的中心凹旁敏感度下降。作为功能性终点，有望在未来的临床试验中得到应用4)。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：当pegcetacoplan给药后怀疑眼内炎症或视网膜血管炎时，进行该检查以确认血管壁是否有荧光素渗漏1)。
Q
眼底自发荧光和OCT哪个更重要？
A
两种检查是互补的。FAF适合评估GA的整体面积和形状，而OCT可以详细评估RPE和光感受器的层状结构。区分cRORA和iRORA需要OCT4)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”OAKS/DERBY 3期试验结果
Section titled “OAKS/DERBY 3期试验结果”Pegcetacoplan的有效性在两项3期随机对照试验中得到了验证：OAKS试验（n=637）和DERBY试验（n=621）2)。
24个月时，GA病变扩大的抑制率（与假手术相比）如下2, 3)：
| 试验 | 每月一次 | 隔月一次 |
|---|---|---|
| OAKS | 抑制22% | 抑制18% |
| DERBY | 抑制19% | 抑制16% |
Heier等人（Lancet 2023）在OAKS/DERBY的汇总分析中报告，每月一次或隔月一次给药间隔均能统计学显著抑制GA 2)。两项研究均未观察到BCVA（最佳矫正视力）的显著改善 2)。
GALE长期扩展研究（36个月）
Section titled “GALE长期扩展研究（36个月）”GALE研究是一项评估36个月长期数据的扩展研究。在每月一次给药组中，通过微视野计评估的边界区敏感性保留显示出统计学显著差异（P=0.0156）4)。
玻璃体内注射15 mg/0.1 mL。给药间隔可选择每月一次或隔月一次 3)。
与阿伐西普肽聚乙二醇的比较
Section titled “与阿伐西普肽聚乙二醇的比较”与同为GA治疗药物的阿伐西普肽聚乙二醇（Izervay；补体C5抑制剂）相比，培西他普兰靶向C3，可实现更上游的补体抑制 3)。
阿伐西普肽聚乙二醇
靶点：补体C5
作用点：补体级联下游（抑制MAC形成）
给药间隔：每月一次或隔月一次
FDA批准：2023年8月
副作用的频率如下所示3)。
| 副作用 | 频率 |
|---|---|
| 眼内炎症（IOI） | 2.1～3.8% |
| 新发CNV | 每月一次11%/隔月一次8%（OAKS） |
| 眼内炎 | 0.03%/次注射 |
| 视网膜血管炎 | 0.01%/次注射（上市后） |
眼内炎症（IOI）：在2.1～3.8%的病例中报告的副作用3)。表现为充血、视力模糊、飞蚊症等症状，通常使用类固醇眼药水处理。
新发脉络膜新生血管（CNV）：在OAKS试验中，每月给药组11%、隔月给药组8%出现新发CNV 3)。这是向渗出型年龄相关性黄斑变性的转变，需要额外抗VEGF治疗。
视网膜闭塞性血管炎：上市后调查（ASRS REST委员会）报告发生率为0.01%/注射 7)。虽然罕见，但可能对视力预后产生重大影响，是一种严重副作用（参见病理生理学章节）。首次注射即有病例发生，频率约为1/4000 7)。
Q
pegcetacoplan能改善视力吗？
A
在OAKS/DERBY试验中，未观察到BCVA的显著改善 2, 3)。其效果是抑制GA病变的扩大，主要目的是延缓进展。GALE试验36个月的数据提示功能保持 4)。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”补体系统与GA的关系
Section titled “补体系统与GA的关系”GA的主要病因之一是补体系统的慢性、失控性激活。正常老化过程中，RPE下积聚玻璃膜疣，其成分包括C3、C3a、C3b和C5b-9（膜攻击复合物；MAC）。这些补体成分维持慢性炎症，导致RPE和光感受器不可逆损伤（地图状萎缩）。
pegcetacoplan的作用机制
Section titled “pegcetacoplan的作用机制”Pegcetacoplan是一种聚乙二醇化肽，与补体C3及其活化片段C3b具有高亲和力结合。通过抑制C3的裂解，阻断C3转化酶的形成，在C3阶段抑制经典途径、旁路途径和凝集素途径的激活。从而抑制下游C3a、C5a（过敏毒素）的产生和MAC形成。
眼内炎症和视网膜血管炎的机制
Section titled “眼内炎症和视网膜血管炎的机制”**眼内炎症（IOI）**是注射后的非特异性炎症反应，被认为是玻璃体内免疫反应的一部分。
视网膜闭塞性血管炎是一种更严重的副作用，被认为与IV型（迟发型、细胞介导）超敏反应有关1, 9, 10)。Douros等人的病例报告中，一名78岁女性在首次注射后第11天出现闭塞性视网膜血管炎1)。观察到散在视网膜出血、血管鞘形成、前房积血和玻璃体积血；培养和HSV-PCR均为阴性。她接受了全身性类固醇（大剂量泼尼松龙）和玻璃体内注射阿柏西普治疗，最终视力稳定在20/4001)。
Baumal等人（Ophthalmology 2020）在与brolucizumab相关血管炎的比较研究中提出，抗VEGF药物给药后的视网膜血管炎可能是II型或IV型药物诱导的超敏反应9)。血管炎的机制可能因药物而异，pegcetacoplan相关血管炎的具体机制仍在研究中。
Witkin等人（Ophthalmology 2017）在万古霉素给药后出血性闭塞性视网膜血管炎（HORV）的分析中提示IV型超敏反应的参与10)，并且正在讨论与pegcetacoplan相关血管炎的机制相似性。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”功能性终点的确立
Section titled “功能性终点的确立”在GALE试验（36个月）中，除了通过FAF评估GA面积外，还通过微视野计评估了功能性终点。每月给药组在交界区敏感性保持方面观察到显著差异（P=0.0156）4)，未来临床试验中正在讨论除了结构性终点（GA面积）外采用功能性终点。cRORA/iRORA的鉴别评估也正在纳入试验设计中4)。
EMA/MHRA未批准与未来挑战
Section titled “EMA/MHRA未批准与未来挑战”欧洲药品管理局（EMA）和英国药品与健康产品管理局（MHRA）未批准pegcetacoplan4)。主要原因是虽然显示了GA面积的缩小，但视力改善的证据不足。如何评估结构性终点与功能性终点的分离是未来最大的挑战。
FILLY 2期试验的定位
Section titled “FILLY 2期试验的定位”FILLY试验（n=246；Liao等人2020）是pegcetacoplan（当时称为APL-2）的2期试验，首次显示了12个月时的GA抑制效果8)。它成为后续OAKS/DERBY开发的基础。
日本开发状况与未来展望
Section titled “日本开发状况与未来展望”截至2026年3月，pegcetacoplan在日本尚未获批，无法在国内接受保险诊疗6)。日本年龄相关性黄斑变性诊疗指南中，萎缩型GA目前的标准治疗尚未确立，未来国内审批审查的动向备受关注。
OAKS/DERBY
试验规模：637名/621名（3期RCT）
主要终点：24个月GA面积变化
结果：每月一次抑制22%/19%，隔月一次抑制18%/16%
GALE延长试验
试验规模：OAKS/DERBY延长（36个月）
新评估指标：微视野计
结果：每月一次组灵敏度保持 P=0.0156
Q
日本何时能使用pegcetacoplan？
A
截至2026年3月，日本尚未公开批准申请信息。在欧洲也未获批，未来功能性终点的数据积累将成为审批审查的关键4, 6)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
- Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
- Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.