培西他普兰
靶点：补体C3/C3b
作用点：补体级联中枢（C3转化酶上游）
给药间隔：每月一次或隔月一次
FDA批准：2023年2月
佩格塞塔科普兰（Syfovre）
一目了然的关键点
Section titled “一目了然的关键点”1. 什么是Pegcetacoplan（Syfovre）？
Section titled “1. 什么是Pegcetacoplan（Syfovre）？”Pegcetacoplan（商品名：Syfovre）是一种补体C3/C3b抑制剂，于2023年2月获得美国FDA批准用于地图状萎缩（GA）。它是首个获批用于GA的治疗药物（first-in-class），以15 mg/0.1 mL每月一次或隔月一次玻璃体内注射给药 3)。
地图状萎缩（GA）是非渗出性（萎缩性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期阶段，表现为视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的不可逆丧失。随着病变扩大，阅读、驾驶和面部识别等日常功能受损 5)。
先前的第2期FILLY试验（246名患者）显示GA病变扩大受到抑制 8)，随后的OAKS/DERBY第3期试验确立了有效性和安全性 2)。
Q
Pegcetacoplan用于治疗什么疾病？
A
用于年龄相关性黄斑变性相关GA的成年患者，且未转化为渗出型。OAKS/DERBY试验纳入了中心凹下和中心凹旁的GA患者。截至2026年3月，日本尚未批准。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”GA进展缓慢，因此患者自身可能长期难以察觉。
- 中心视力下降：当病变扩展到中心凹时，阅读、驾驶和面部识别变得困难。旁中心凹病变时，视力可能相对保留。
- 暗光敏感度和对比敏感度下降：早期出现，视力检查难以发现。
- 阅读困难和文字缺失：阅读时文字似乎脱落。
- 中心暗点：当病变达到中心凹时，注视点变暗且看不见。
视力下降的速度因病变的位置、面积和距中心凹的接近程度而有很大差异5)。
通过多模态影像进行评估。
- 眼底所见：边界清晰的灰白色萎缩病灶。可见脉络膜中、大血管。常伴有玻璃膜疣和色素改变。
- 眼底自发荧光（FAF）：萎缩区域低自发荧光。边界处高自发荧光是GA进展的预测因子。在OAKS/DERBY试验中用作主要终点2)。
- 光学相干断层扫描（OCT）：评估完全性RPE和外层视网膜萎缩（cRORA）及不完全性RPE和外层视网膜萎缩（iRORA）。iRORA作为GA的前驱病变很重要4)。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：RPE缺损区高荧光（窗样缺损）。若给药后怀疑视网膜血管炎，需检查血管壁的荧光素渗漏1)。
- 微视野计：可定量评估病灶周围交界区的视网膜敏感度。在GALE试验36个月时，每月给药组的敏感度保持有显著差异（P=0.0156）4)。
Q
地图状萎缩的进展速度有多快？
A
病变扩大的速度个体差异很大。需要通过影像检查定期确认病灶是否接近中心凹、病变面积以及双眼性5)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”GA是一种多因素疾病，补体系统的慢性调控障碍是主要病因之一。
- 年龄：最大的风险因素。随着年龄增长，RPE的代谢功能下降，导致玻璃膜疣积累。
- 补体系统遗传多态性：CFH（补体因子H）、C3、C2/BF等补体相关基因多态性与GA风险相关。年龄相关性黄斑变性患者的玻璃膜疣内积聚C3a和C3b，对RPE造成慢性补体损伤。
- 吸烟：渗出型和萎缩型年龄相关性黄斑变性的共同风险因素。戒烟对预防很重要。
- 玻璃膜疣积累：大型玻璃膜疣和网状假性玻璃膜疣（SDD）被认为是GA的前驱病变。
- 遗传背景：有家族史会增加风险。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”GA的诊断以及疗效和副作用监测需要结合多种影像检查。
主要检查方法如下所示。
| 检查 | 主要目的 | 特征 |
|---|---|---|
| FAF | GA范围的定量 | 通过低自发荧光测量萎缩范围 |
| OCT | cRORA/iRORA评估 | 在断层结构中确认RPE和光感受器 |
| FA/ICGA | CNV和血管炎的检测 | 确认渗漏和血管壁染色 |
- 眼底自发荧光（FAF）：定量评估GA面积和形状的标准影像学检查。病变面积的变化被用作OAKS/DERBY的主要终点2)。
- 谱域OCT（SD-OCT）：对于鉴别和监测cRORA（完全RPE和外层视网膜萎缩）和iRORA（不完全RPE和外层视网膜萎缩）至关重要4)。
- 微视野检查：量化视力检查无法检测到的中心凹旁敏感度下降。作为功能性终点，有望在未来的临床试验中得到应用4)。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：当pegcetacoplan给药后怀疑眼内炎症或视网膜血管炎时，进行该检查以确认血管壁是否有荧光素渗漏1)。
Q
眼底自发荧光和OCT哪个更重要？
A
两种检查是互补的。FAF适合评估GA的整体面积和形状，而OCT可以详细评估RPE和光感受器的层状结构。区分cRORA和iRORA需要OCT4)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”OAKS/DERBY 3期试验结果
Section titled “OAKS/DERBY 3期试验结果”Pegcetacoplan的有效性在两项3期随机对照试验中得到了验证：OAKS试验（n=637）和DERBY试验（n=621）2)。
24个月时，GA病变扩大的抑制率（与假手术相比）如下2, 3)：
| 试验 | 每月一次 | 隔月一次 |
|---|---|---|
| OAKS | 抑制22% | 抑制18% |
| DERBY | 抑制19% | 抑制16% |
Heier等人（Lancet 2023）在OAKS/DERBY的汇总分析中报告，每月一次或隔月一次给药间隔均能统计学显著抑制GA 2)。两项研究均未观察到BCVA（最佳矫正视力）的显著改善 2)。
GALE长期扩展研究（36个月）
Section titled “GALE长期扩展研究（36个月）”GALE研究是一项评估36个月长期数据的扩展研究。在每月一次给药组中，通过微视野计评估的边界区敏感性保留显示出统计学显著差异（P=0.0156）4)。
玻璃体内注射15 mg/0.1 mL。给药间隔可选择每月一次或隔月一次 3)。
与阿伐西普肽聚乙二醇的比较
Section titled “与阿伐西普肽聚乙二醇的比较”与同为GA治疗药物的阿伐西普肽聚乙二醇（Izervay；补体C5抑制剂）相比，培西他普兰靶向C3，可实现更上游的补体抑制 3)。
阿伐西普肽聚乙二醇
靶点：补体C5
作用点：补体级联下游（抑制MAC形成）
给药间隔：每月一次或隔月一次
FDA批准：2023年8月
副作用的频率如下所示3)。
| 副作用 | 频率 |
|---|---|
| 眼内炎症（IOI） | 2.1～3.8% |
| 新发CNV | 每月一次11%/隔月一次8%（OAKS） |
| 眼内炎 | 0.03%/次注射 |
| 视网膜血管炎 | 0.01%/次注射（上市后） |
眼内炎症（IOI）：在2.1～3.8%的病例中报告的副作用3)。表现为充血、视力模糊、飞蚊症等症状，通常使用类固醇眼药水处理。
新发脉络膜新生血管（CNV）：在OAKS试验中，每月给药组11%、隔月给药组8%出现新发CNV 3)。这是向渗出型年龄相关性黄斑变性的转变，需要额外抗VEGF治疗。
视网膜闭塞性血管炎：上市后调查（ASRS REST委员会）报告发生率为0.01%/注射 7)。虽然罕见，但可能对视力预后产生重大影响，是一种严重副作用（参见病理生理学章节）。首次注射即有病例发生，频率约为1/4000 7)。
Q
pegcetacoplan能改善视力吗？
A
在OAKS/DERBY试验中，未观察到BCVA的显著改善 2, 3)。其效果是抑制GA病变的扩大，主要目的是延缓进展。GALE试验36个月的数据提示功能保持 4)。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”补体系统与GA的关系
Section titled “补体系统与GA的关系”GA的主要病因之一是补体系统的慢性、失控性激活。正常老化过程中，RPE下积聚玻璃膜疣，其成分包括C3、C3a、C3b和C5b-9（膜攻击复合物；MAC）。这些补体成分维持慢性炎症，导致RPE和光感受器不可逆损伤（地图状萎缩）。
pegcetacoplan的作用机制
Section titled “pegcetacoplan的作用机制”Pegcetacoplan是一种聚乙二醇化肽，与补体C3及其活化片段C3b具有高亲和力结合。通过抑制C3的裂解，阻断C3转化酶的形成，在C3阶段抑制经典途径、旁路途径和凝集素途径的激活。从而抑制下游C3a、C5a（过敏毒素）的产生和MAC形成。
眼内炎症和视网膜血管炎的机制
Section titled “眼内炎症和视网膜血管炎的机制”**眼内炎症（IOI）**是注射后的非特异性炎症反应，被认为是玻璃体内免疫反应的一部分。
视网膜闭塞性血管炎是一种更严重的副作用，被认为与IV型（迟发型、细胞介导）超敏反应有关1, 9, 10)。Douros等人的病例报告中，一名78岁女性在首次注射后第11天出现闭塞性视网膜血管炎1)。观察到散在视网膜出血、血管鞘形成、前房积血和玻璃体积血；培养和HSV-PCR均为阴性。她接受了全身性类固醇（大剂量泼尼松龙）和玻璃体内注射阿柏西普治疗，最终视力稳定在20/4001)。
Baumal等人（Ophthalmology 2020）在与brolucizumab相关血管炎的比较研究中提出，抗VEGF药物给药后的视网膜血管炎可能是II型或IV型药物诱导的超敏反应9)。血管炎的机制可能因药物而异，pegcetacoplan相关血管炎的具体机制仍在研究中。
Witkin等人（Ophthalmology 2017）在万古霉素给药后出血性闭塞性视网膜血管炎（HORV）的分析中提示IV型超敏反应的参与10)，并且正在讨论与pegcetacoplan相关血管炎的机制相似性。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”功能性终点的确立
Section titled “功能性终点的确立”在GALE试验（36个月）中，除了通过FAF评估GA面积外，还通过微视野计评估了功能性终点。每月给药组在交界区敏感性保持方面观察到显著差异（P=0.0156）4)，未来临床试验中正在讨论除了结构性终点（GA面积）外采用功能性终点。cRORA/iRORA的鉴别评估也正在纳入试验设计中4)。
EMA/MHRA未批准与未来挑战
Section titled “EMA/MHRA未批准与未来挑战”欧洲药品管理局（EMA）和英国药品与健康产品管理局（MHRA）未批准pegcetacoplan4)。主要原因是虽然显示了GA面积的缩小，但视力改善的证据不足。如何评估结构性终点与功能性终点的分离是未来最大的挑战。
FILLY 2期试验的定位
Section titled “FILLY 2期试验的定位”FILLY试验（n=246；Liao等人2020）是pegcetacoplan（当时称为APL-2）的2期试验，首次显示了12个月时的GA抑制效果8)。它成为后续OAKS/DERBY开发的基础。
日本开发状况与未来展望
Section titled “日本开发状况与未来展望”截至2026年3月，pegcetacoplan在日本尚未获批，无法在国内接受保险诊疗6)。日本年龄相关性黄斑变性诊疗指南中，萎缩型GA目前的标准治疗尚未确立，未来国内审批审查的动向备受关注。
OAKS/DERBY
试验规模：637名/621名（3期RCT）
主要终点：24个月GA面积变化
结果：每月一次抑制22%/19%，隔月一次抑制18%/16%
GALE延长试验
试验规模：OAKS/DERBY延长（36个月）
新评估指标：微视野计
结果：每月一次组灵敏度保持 P=0.0156
Q
日本何时能使用pegcetacoplan？
A
截至2026年3月，日本尚未公开批准申请信息。在欧洲也未获批，未来功能性终点的数据积累将成为审批审查的关键4, 6)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Stella Douros, David Mostafavi, Mary Danias. Retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan administration. American Journal of Ophthalmology Case Reports. 2024;33:101999. doi:10.1016/j.ajoc.2024.101999.
- Heier JS, Lad EM, Holz FG, Rosenfeld PJ, Guymer RH, Boyer D, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet (London, England). 2023;402(10411):1434-1448. doi:10.1016/S0140-6736(23)01520-9. PMID:37865470.
- Vemulakonda GA, Bailey ST, Kim SJ, Kovach JL, Lim JI, Ying GS, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025;132(4):P1-P74. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.018. PMID:39918524.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, Grossi FV, El Mehdi D, Gerber MR, Brown DM, Heier JS, et al. Complement C3 Inhibitor Pegcetacoplan for Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Phase 2 Trial. Ophthalmology. 2020;127(2):186-195. doi:10.1016/j.ophtha.2019.07.011. PMID:31474439.
- Baumal CR, Spaide RF, Vajzovic L, Freund KB, Walter SD, John V, Rich R, Chaudhry N, Lakhanpal RR, Oellers PR, Leveque TK, Rutledge BK, Chittum M, Bacci T, Enriquez AB, Sund NJ, Subong ENP, Albini TA.. Retinal Vasculitis and Intraocular Inflammation after Intravitreal Injection of Brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127(10):1345-1359. doi:10.1016/j.ophtha.2020.04.017. PMID:32344075.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.