Pegcetacoplan
Diana: Complemento C3/C3b
Mecanismo: Cascada central del complemento (antes de la convertasa C3)
Intervalo de dosificación: Mensual o bimensual
Aprobación FDA: Febrero de 2023
Pegcetacoplán (Syfovre)
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es Pegcetacoplan (Syfovre)?
Sección titulada «1. ¿Qué es Pegcetacoplan (Syfovre)?»Pegcetacoplan (nombre comercial: Syfovre) es un inhibidor del complemento C3/C3b aprobado por la FDA de EE. UU. en febrero de 2023 para la atrofia geográfica (AG). Es el primer tratamiento aprobado para la AG (first-in-class) y se administra como inyección intravítrea de 15 mg/0.1 mL mensual o cada dos meses 3).
La atrofia geográfica (AG) es la etapa avanzada de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) no exudativa (atrófica), caracterizada por la pérdida irreversible del epitelio pigmentario de la retina (EPR), fotorreceptores y coriocapilaris. A medida que la lesión se expande, se deterioran funciones diarias como leer, conducir y reconocer rostros 5).
El ensayo de fase 2 FILLY (246 pacientes) mostró supresión de la expansión de la lesión de AG 8), y los ensayos de fase 3 OAKS/DERBY posteriores establecieron la eficacia y seguridad 2).
Q
¿Para qué enfermedad se usa pegcetacoplan?
A
Se usa en pacientes adultos con AG asociada a degeneración macular asociada a la edad, sin conversión a DMAE exudativa. Los ensayos OAKS/DERBY incluyeron pacientes con AG subfoveal y yuxtafoveal. A marzo de 2026, no está aprobado en Japón.
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»La GA progresa lentamente, por lo que el paciente puede no notarla durante un largo período.
- Pérdida de la visión central: Cuando la lesión se extiende a la fóvea, la lectura, la conducción y el reconocimiento facial se vuelven difíciles. En lesiones parafoveales, la agudeza visual puede conservarse relativamente.
- Disminución de la sensibilidad escotópica y de la sensibilidad al contraste: Ocurre tempranamente. Es difícil de detectar con las pruebas de agudeza visual.
- Dificultad para leer y pérdida de letras: Las letras pueden parecer que desaparecen al leer.
- Escotoma central: Cuando la lesión alcanza la fóvea, el punto de fijación se vuelve oscuro e invisible.
La velocidad de disminución de la agudeza visual varía mucho según la ubicación, el área y la proximidad a la fóvea de la lesión5).
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»Evaluados con imágenes multimodales.
- Hallazgos de fondo de ojo: Lesiones atróficas gris-blancas bien delimitadas. Se visualizan los vasos coroideos medianos y grandes. A menudo acompañados de drusas y cambios pigmentarios.
- Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): Baja autofluorescencia en áreas atróficas. La alta autofluorescencia en el borde es un predictor de progresión de GA. Se utilizó como criterio de valoración principal en los ensayos OAKS/DERBY2).
- Tomografía de coherencia óptica (OCT): Evalúa la atrofia completa del EPR y la retina externa (cRORA) y la atrofia incompleta del EPR y la retina externa (iRORA). La iRORA es importante como lesión precursora de GA4).
- Angiografía fluoresceínica (FA): Hiperfluorescencia (defecto en ventana) en áreas de pérdida de EPR. Si se sospecha vasculitis retiniana después de la administración, verifique la fuga de fluoresceína en la pared del vaso1).
- Microperimetría: Puede evaluar cuantitativamente la sensibilidad retiniana en la zona de unión alrededor de la lesión. En el ensayo GALE a los 36 meses, el grupo de dosificación mensual mostró una diferencia significativa en la preservación de la sensibilidad (P=0.0156)4).
Q
¿Qué tan rápido progresa la atrofia geográfica?
A
La velocidad de expansión de la lesión varía mucho entre individuos. Es necesario realizar exámenes de imagen periódicos para monitorizar la proximidad a la fóvea, el área de la lesión y la bilateralidad 5).
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»La GA es una enfermedad multifactorial, y la desregulación crónica del sistema del complemento es uno de los principales factores patogénicos.
- Envejecimiento: El factor de riesgo más importante. Con la edad, la función metabólica del EPR disminuye, lo que lleva a la acumulación de drusas.
- Polimorfismos genéticos del sistema del complemento: Los polimorfismos en genes relacionados con el complemento como CFH (factor H del complemento), C3 y C2/BF se asocian con el riesgo de GA. En pacientes con degeneración macular asociada a la edad, se acumulan C3a y C3b dentro de las drusas, causando daño crónico mediado por el complemento al EPR.
- Tabaquismo: Factor de riesgo común tanto para la degeneración macular asociada a la edad exudativa como para la atrófica. Dejar de fumar es importante para la prevención.
- Acumulación de drusas: Las drusas grandes y las drusas pseudoreticulares (SDD) se consideran lesiones precursoras de GA.
- Antecedentes genéticos: Tener antecedentes familiares aumenta el riesgo.
4. Diagnóstico y métodos de exploración
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de exploración»Para el diagnóstico de GA y el seguimiento de la eficacia del tratamiento y los efectos secundarios se combinan múltiples modalidades de imagen.
Los principales métodos de examen se muestran a continuación.
| Examen | Propósito principal | Características |
|---|---|---|
| FAF | Cuantificación del área de GA | Mide el área atrófica mediante baja autofluorescencia |
| OCT | Evaluación de cRORA/iRORA | Confirma EPR y fotorreceptores en estructura tomográfica |
| FA/ICGA | Detección de CNV y vasculitis | Confirma fuga y tinción de la pared vascular |
- Autofluorescencia de fondo (FAF): Prueba de imagen estándar para la evaluación cuantitativa del área y forma de GA. El cambio en el área de la lesión se adoptó como criterio de valoración principal en OAKS/DERBY 2).
- OCT de dominio espectral (SD-OCT): Esencial para diferenciar y monitorear cRORA (atrofia completa del EPR y retina externa) e iRORA (atrofia incompleta del EPR y retina externa) 4).
- Microperimetría: Cuantifica la pérdida de sensibilidad parafoveal que no se puede detectar con la prueba de agudeza visual. Se espera que se utilice como criterio de valoración funcional en futuros ensayos clínicos4).
- Angiografía fluoresceínica (FA): Se realiza para verificar la presencia de fuga de fluoresceína en las paredes vasculares cuando se sospecha inflamación intraocular o vasculitis retiniana después de la administración de pegcetacoplán1).
Q
¿Qué es más importante: la autofluorescencia del fondo de ojo o la OCT?
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»Resultados de los ensayos de fase 3 OAKS/DERBY
Sección titulada «Resultados de los ensayos de fase 3 OAKS/DERBY»La eficacia de pegcetacoplán se evaluó en dos ECA de fase 3: el ensayo OAKS (n=637) y el ensayo DERBY (n=621)2).
A los 24 meses, la tasa de reducción del crecimiento de la lesión de GA (en comparación con el placebo) fue la siguiente2, 3):
| Ensayo | Mensual | Cada dos meses |
|---|---|---|
| OAKS | 22% de reducción | 18% de reducción |
| DERBY | 19% de reducción | 16% de reducción |
Heier et al. (Lancet 2023) informaron una supresión de GA estadísticamente significativa en un análisis combinado de OAKS/DERBY tanto en intervalos de dosificación mensual como bimensual 2). No se observó una mejora significativa en la BCVA (mejor agudeza visual corregida) en ninguno de los estudios 2).
Estudio de extensión a largo plazo GALE (36 meses)
Sección titulada «Estudio de extensión a largo plazo GALE (36 meses)»El estudio GALE es un estudio de extensión que evalúa datos a largo plazo a los 36 meses. En el grupo de dosificación mensual, se observó una diferencia estadísticamente significativa (P=0.0156) en la preservación de la sensibilidad de la zona de unión evaluada mediante microperimetría 4).
Método de administración
Sección titulada «Método de administración»Inyectar 15 mg/0.1 mL por vía intravítrea. El intervalo de dosificación se puede elegir entre mensual o bimensual 3).
Comparación con avacincaptad pegol
Sección titulada «Comparación con avacincaptad pegol»En comparación con avacincaptad pegol (Izervay; inhibidor del complemento C5), otro tratamiento para GA, pegcetacoplan se dirige a C3, proporcionando una inhibición del complemento más temprana 3).
Avacincaptad pegol
Diana: Complemento C5
Mecanismo: Cascada tardía del complemento (inhibe la formación de MAC)
Intervalo de dosificación: Una vez al mes o cada dos meses
Aprobación de la FDA: Agosto de 2023
Efectos secundarios
Sección titulada «Efectos secundarios»La frecuencia de los efectos secundarios es la siguiente3).
| Efecto secundario | Frecuencia |
|---|---|
| Inflamación intraocular (IOI) | 2.1–3.8% |
| Desarrollo de nueva CNV | Mensual 11%/bimensual 8% (OAKS) |
| Endoftalmitis | 0.03% por inyección |
| Vasculitis retiniana | 0.01% por inyección (postcomercialización) |
Inflamación intraocular (IOI): Es un efecto secundario reportado en el 2.1–3.8% de los casos3). Se presenta con síntomas como enrojecimiento, visión borrosa y moscas volantes, y a menudo se maneja con gotas oftálmicas de esteroides.
Neovascularización coroidea (NVC) de novo: En el ensayo OAKS, se desarrolló NVC de novo en el 11% del grupo de dosis mensual y en el 8% del grupo de dosis bimensual 3). Se trata de una transición a degeneración macular neovascular asociada a la edad, que requiere tratamiento adicional con anti-VEGF.
Vasculitis retiniana oclusiva: En la vigilancia postcomercialización (Comité REST de ASRS) se notificó con una frecuencia del 0,01% por inyección 7). Aunque raro, es un efecto secundario grave que puede afectar significativamente el pronóstico visual (ver sección de Fisiopatología). Se han producido casos con la primera inyección, con una frecuencia estimada de aproximadamente 1 de cada 4000 7).
Q
¿Pegcetacoplan mejora la visión?
A
En los ensayos OAKS/DERBY no se observó una mejora significativa en la AVMC 2, 3). El efecto es suprimir la expansión de las lesiones de GA, siendo el objetivo principal retrasar la progresión. Los datos del ensayo GALE a 36 meses sugieren preservación funcional 4).
6. Fisiopatología y patogenia detallada
Sección titulada «6. Fisiopatología y patogenia detallada»Relación entre el sistema del complemento y la GA
Sección titulada «Relación entre el sistema del complemento y la GA»Una de las principales etiologías de la GA es la activación crónica y desregulada del sistema del complemento. Con el envejecimiento normal, se acumulan drusas debajo del EPR, y sus componentes incluyen C3, C3a, C3b y C5b-9 (complejo de ataque a la membrana; MAC). Estos componentes del complemento mantienen la inflamación crónica, lo que provoca daño irreversible al EPR y los fotorreceptores (atrofia geográfica).
Mecanismo de acción de pegcetacoplan
Sección titulada «Mecanismo de acción de pegcetacoplan»Pegcetacoplan es un péptido PEGilado que se une con alta afinidad al complemento C3 y a su fragmento activado C3b. Al inhibir la escisión de C3, bloquea la formación de la convertasa de C3, suprimiendo la activación de las vías clásica, alternativa y de las lectinas en la etapa de C3. Esto inhibe la producción posterior de C3a, C5a (anafilotoxinas) y la formación de MAC.
Mecanismos de la inflamación intraocular y la vasculitis retiniana
Sección titulada «Mecanismos de la inflamación intraocular y la vasculitis retiniana»La inflamación intraocular (IOI) es una reacción inflamatoria inespecífica posterior a la inyección y se considera parte de la respuesta inmune dentro de la cavidad vítrea.
La vasculitis retiniana oclusiva es un efecto adverso más grave y se cree que implica una reacción de hipersensibilidad tipo IV (retardada, mediada por células)1, 9, 10). En un informe de caso de Douros et al., una mujer de 78 años desarrolló vasculitis retiniana oclusiva 11 días después de la primera inyección1). Se observaron hemorragias retinianas dispersas, formación de vainas vasculares, hipema y hemorragia vítrea; los cultivos y la PCR para VHS fueron negativos. Fue tratada con esteroides sistémicos (prednisolona en dosis altas) e inyección intravítrea de aflibercept, y se estabilizó con una AV final de 20/4001).
Baumal et al. (Ophthalmology 2020), en un estudio comparativo con vasculitis asociada a brolucizumab, sugirieron que la vasculitis retiniana después de la administración de fármacos anti-VEGF podría ser una reacción de hipersensibilidad tipo II o tipo IV inducida por fármacos9). El mecanismo de la vasculitis puede diferir entre fármacos, y el mecanismo detallado de la vasculitis asociada a pegcetacoplan aún está bajo investigación.
Witkin et al. (Ophthalmology 2017) sugirieron la participación de una reacción de hipersensibilidad tipo IV en el análisis de la vasculitis retiniana oclusiva hemorrágica (HORV) después de la administración de vancomicina10), y se están discutiendo similitudes mecanísticas con la vasculitis asociada a pegcetacoplan.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Establecimiento de criterios de valoración funcionales
Sección titulada «Establecimiento de criterios de valoración funcionales»En el ensayo GALE (36 meses), se evaluaron criterios de valoración funcionales mediante microperimetría además del área de GA medida por FAF. Se observó una diferencia significativa (P=0.0156) en la preservación de la sensibilidad de la zona de unión en el grupo de dosificación mensual4), y se está discutiendo la adopción de criterios de valoración funcionales además de los estructurales (área de GA) en futuros ensayos clínicos. La evaluación diferencial de cRORA/iRORA también se está incorporando en los diseños de ensayos4).
No aprobación por EMA/MHRA y desafíos futuros
Sección titulada «No aprobación por EMA/MHRA y desafíos futuros»La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) no han aprobado pegcetacoplan4). La razón principal es que, aunque se demostró una reducción en el área de GA, la evidencia de mejora visual fue insuficiente. Cómo evaluar la disociación entre los criterios de valoración estructurales y funcionales es el mayor desafío en el futuro.
Posicionamiento del ensayo de fase 2 FILLY
Sección titulada «Posicionamiento del ensayo de fase 2 FILLY»El ensayo FILLY (n=246; Liao et al. 2020) fue un ensayo de fase 2 de pegcetacoplan (entonces APL-2), que demostró por primera vez la supresión de GA a los 12 meses8). Sirvió como base para el desarrollo posterior que condujo a OAKS/DERBY.
Estado del desarrollo en Japón y perspectivas futuras
Sección titulada «Estado del desarrollo en Japón y perspectivas futuras»A marzo de 2026, pegcetacoplan no está aprobado en Japón y no se puede recibir tratamiento cubierto por el seguro médico nacional 6). En las guías clínicas japonesas para la degeneración macular asociada a la edad, el tratamiento estándar actual para la GA atrófica no está establecido, y se espera con interés la evolución de la revisión de aprobación nacional.
OAKS/DERBY
Tamaño del ensayo: 637/621 pacientes (RCT fase 3)
Criterio de valoración principal: Cambio en el área de GA a los 24 meses
Resultados: Reducción mensual del 22%/19%, cada dos meses del 18%/16%
Estudio de extensión GALE
Tamaño del ensayo: Extensión de OAKS/DERBY (36 meses)
Nuevo criterio de valoración: Microperimetría
Resultados: Preservación de la sensibilidad en el grupo mensual P=0.0156
Q
¿Cuándo estará disponible pegcetacoplan en Japón?
A
A marzo de 2026, no se ha divulgado información sobre una solicitud de aprobación en Japón. Tampoco ha sido aprobado en Europa, y se espera que la acumulación de datos de criterios de valoración funcionales sea clave para la revisión de aprobación futura 4, 6).
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
- Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
- Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.