Avacincaptad pegol (ACP) adalah aptamer RNA terpegilasi yang mengikat komplemen C5. Nama dagangnya IZERVAY. Dikembangkan oleh Astellas Pharma dan diberikan sebagai larutan injeksi intravitreal. Pada Agustus 2023, FDA AS menyetujuinya sebagai terapi untuk atrofi geografis (GA) sekunder akibat degenerasi makula terkait usia 1). Ini adalah obat kedua yang disetujui untuk GA setelah pegcetacoplan (Syfovre), inhibitor komplemen C3/C3b 2).
GA (atrofi geografis) adalah bentuk lanjut dari degenerasi makula terkait usia, menyebabkan kehilangan penglihatan ireversibel akibat atrofi epitel pigmen retina (RPE), fotoreseptor, dan lamina kapilaris koroid 1). Prevalensi GA global sekitar 8,7%, menyerang sekitar 5 juta orang (1–1,6 juta di AS) 1). Ini adalah penyebab utama kehilangan penglihatan sentral pada usia di atas 55 tahun, dengan prevalensi 3,5% pada usia 75 tahun dan sekitar 22% pada usia di atas 90 tahun 1). Sekitar 20% kasus kebutaan legal di AS dan sekitar 26% di Inggris disebabkan oleh GA 3). Di negara kita, menyerang pria dan wanita di atas 50 tahun (pria:wanita ≈ 3:1), dimulai dengan metamorfopsia dan skotoma sentral, dan berkembang menjadi ketajaman visual terkoreksi kurang dari 0,1.
Ini adalah aptamer RNA terpegilasi yang menghambat komplemen C5. Disetujui FDA pada tahun 2023 sebagai terapi atrofi geografis, memperlambat perluasan lesi GA, namun belum terbukti memulihkan jaringan atrofi atau memperbaiki penglihatan. Lihat bagian “Terapi Standar” untuk detail.
Gejala subjektif utama dari GA adalah sebagai berikut1).
GA menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan yang lebih lambat dibandingkan degenerasi makula basah terkait usia, namun dampak jangka panjangnya terhadap fungsi penglihatan signifikan2). Dalam dua tahun, sekitar 75% mata yang terkena kehilangan 5 huruf, sekitar 50% kehilangan 10 huruf (3 baris), dan sekitar 25% kehilangan 15 huruf (6 baris)3). Perkembangan GA berdampak negatif pada kualitas hidup (baik terkait penglihatan maupun kesehatan umum), dan disertai kesulitan dalam hidup mandiri serta kesehatan mental3). Peningkatan depresi dan kecemasan juga dilaporkan4).
Dalam dua tahun, sekitar 75% mata kehilangan 5 huruf (1 baris), sekitar 50% kehilangan 10 huruf (3 baris), dan sekitar 25% kehilangan 15 huruf (6 baris) ketajaman penglihatan3). Lesi tunggal yang melibatkan fovea memiliki risiko tinggi penurunan ketajaman penglihatan, sedangkan lesi multipel tumbuh lebih cepat namun dampaknya terhadap ketajaman penglihatan relatif lebih lambat4).
Pemeriksaan Fundus
Area atrofi: Area hipopigmentasi dengan batas tegas, tepi bergerigi (scalloped).
Temuan sekitar: Drusen dan perubahan pigmen ditemukan di sekitar lesi.
Fenotipe lesi: Zona atrofi yang jelas pada RPE dan/atau lamina kapilaris koroid2).
FAF・OCT
Autofluoresensi Fundus (FAF): Hipoautofluoresensi gelap karena defisiensi lipofusin. Pola hiperautofluoresensi di sekitarnya memprediksi kecepatan perluasan GA.
OCT (Retina luar): Hilangnya lapisan nukleus luar, zona ellipsoid (EZ), zona interdigitasi, hilangnya RPE, dan peningkatan transmisi koroid (choroidal hypertransmission). Integritas EZ berguna untuk memprediksi prognosis ketajaman penglihatan4).
GA adalah bentuk lanjut dari degenerasi makula terkait usia, dan faktor risikonya tumpang tindih dengan faktor risiko degenerasi makula terkait usia secara keseluruhan.
Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi:
Faktor risiko yang dapat dimodifikasi:
Latar belakang patologis: Akumulasi drusen memicu degenerasi fotoreseptor dan RPE, yang berkembang menjadi atrofi 1). Aktivasi abnormal sistem komplemen memainkan peran penting dalam onset dan progresi GA 1)3). Lesi prekursor GA adalah kelainan epitel pigmen retina (pigmentasi tidak merata, hiperpigmentasi, hipopigmentasi) dan drusen lunak.
Untuk diagnosis GA, kombinasi pencitraan multimodal direkomendasikan 2).
Karakteristik masing-masing pemeriksaan ditunjukkan di bawah ini.
| Metode Pemeriksaan | Tujuan Utama | Catatan Khusus |
|---|---|---|
| Autofluoresensi Fundus (FAF) | Pengukuran luas GA | Metode pengukuran standar. Kecepatan progresi juga dapat diperkirakan |
| OCT (SD/SS) | Penilaian retina luar dan RPE | Prediksi prognosis ketajaman penglihatan berdasarkan integritas EZ 4) |
| Mikroperimetri | Kuantifikasi sensitivitas retina | Memungkinkan penilaian fungsi sisa 4) |
Cara pemberian ACP: 2 mg (0,1 mL larutan 20 mg/mL) sebagai injeksi intravitreal sekali sebulan 1).
Efikasi ACP dievaluasi dalam dua uji acak tersamar ganda: GATHER1 (Fase 2/3) dan GATHER2 (Fase 3).
| Uji coba | Tingkat penghambatan perluasan GA | Statistik |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 bulan, transformasi akar kuadrat) | Penurunan 27.4% | p=0.00727) |
| GATHER1 (18 bulan, nilai observasi) | Penurunan 32.2% | 95% CI 0.480–1.8338) |
| GATHER2 (12 bulan, nilai observasi) | Penurunan 17.7% | p=0.0041) |
Hasil GATHER2 12 bulan oleh Khanani dkk. (2023) menunjukkan penghambatan signifikan pada laju pertumbuhan GA pada kelompok ACP (n=271) vs kelompok sham (n=269) sebesar 0,336 vs 0,392 mm/tahun (selisih 0,056 mm/tahun; 95% CI 0,016–0,096; p=0,006)6).
Data GATHER2 24 bulan menunjukkan penurunan 14% pada kelompok dosis bulanan, dan penurunan 19% pada kelompok yang beralih dari dosis bulanan ke dosis dua bulanan setelah 12 bulan2).
Tidak ada perbaikan signifikan pada ketajaman visual terbaik terkoreksi yang ditunjukkan pada GATHER1 dan GATHER21)2). Namun, analisis post-hoc menunjukkan kehilangan 15 huruf atau lebih pada ketajaman visual terbaik terkoreksi sebesar 4,0% pada kelompok ACP vs 7,6% pada kelompok sham, dengan penurunan risiko kehilangan 15 huruf persisten sebesar 56% (HR 0,44; 95% CI 0,21–0,92)1)5).
Penghambat komplemen C3/C3b pegsetacoplan (Syfovre) dalam uji fase 3 OAKS/DERBY dengan pemberian sebulan sekali menunjukkan penghambatan perluasan GA sebesar 21% (uji OAKS) pada 12 bulan 2).
Efek samping utama (gabungan GATHER1 dan GATHER2) ditunjukkan di bawah ini 1).
| Efek samping | Kelompok ACP | Kelompok sham |
|---|---|---|
| Perdarahan subkonjungtiva | 13% | 9% |
| Peningkatan tekanan intraokular | 9% | 1% |
| Penglihatan kabur | 8% | 5% |
| Konversi neovaskular makula | 7% | 4% |
| Nyeri mata | 4% | 3% |
Tidak ada laporan endoftalmitis atau neuropati optik iskemik selama 12 bulan1). Peningkatan tekanan intraokular sebagian besar bersifat sementara terkait teknik injeksi1).
Risiko konversi neovaskular makula: pada GATHER1, kelompok ACP 2mg 9,0% vs sham 2,7%; GATHER2, ACP 2mg 6,7% vs sham 4,1%1). Jika terjadi neovaskularisasi makula (neovaskularisasi koroidal), diperlukan terapi anti-VEGF2).
Kontraindikasi: Pasien dengan infeksi okular atau periokular, atau inflamasi intraokular aktif.
Uji coba GATHER tidak menunjukkan perbaikan signifikan pada visus terbaik terkoreksi1)2). Namun, analisis post-hoc menunjukkan penurunan risiko kehilangan visus 15 huruf atau lebih sebesar 56% (HR 0,44), yang mengindikasikan potensi kontribusi dalam mempertahankan penglihatan jangka panjang5).
Dalam data gabungan uji GATHER, konversi neovaskularisasi makula ditemukan pada 7% kelompok perlakuan dan 4% kelompok sham 2). Saat terjadi neovaskularisasi makula, ditangani dengan terapi anti-VEGF. Pemantauan OCT secara teratur sangat penting.
Aktivasi abnormal sistem komplemen memainkan peran sentral dalam timbulnya dan perkembangan GA.
Sistem komplemen terdiri dari tiga jalur: jalur klasik, jalur lektin, dan jalur alternatif 1). Ketiga jalur bertemu pada pemotongan C3 oleh C3 konvertase (C3 → C3a + C3b) 1). Selanjutnya, C5 konvertase memotong C5 menjadi C5a (anafilatoksin) dan C5b 1).
Seiring bertambahnya usia, regulasi ekspresi gen terkait sistem komplemen meningkat 1). Polimorfisme genetik pada CFH, CFB, C3, dan ARMS2 terkait dengan kerentanan GA 1)2).
ACP adalah oligonukleotida untai tunggal yang disintesis secara kimia, dan dengan penambahan PEG (pegilasi) untuk meningkatkan stabilitas biologis dan memperlambat pembersihan 1).
ACP berikatan dengan afinitas tinggi terhadap C5, menghambat pemotongannya menjadi C5a dan C5b 1).
Keuntungan teoritis inhibisi C5: Mempertahankan C3a (yang memiliki fungsi anti-inflamasi dan pertahanan inang) sambil memblokir rekrutmen inflamasom dan pembentukan MAC 1). Sementara inhibitor C3 berpotensi mengganggu fungsi pertahanan terhadap infeksi, inhibisi C5 dianggap lebih selektif 1).
Produk pemotongan C5, yaitu C5a dan MAC, diyakini menyebabkan perkembangan GA melalui cedera inflamasi pada RPE 1). Dengan menghambat C5, pembentukan MAC dan produksi C5a dicegah, sementara fungsi anti-inflamasi dan pertahanan inang dari C3a dipertahankan. Karena inhibisi C3 dapat meningkatkan risiko infeksi, C5 dianggap sebagai target yang lebih aman 1).
Data 24 bulan dari GATHER2 menunjukkan penghambatan perluasan atrofi geografis sebesar 14% pada kelompok dosis bulanan dan 19% pada kelompok yang beralih ke dosis dua bulanan setelah 12 bulan2). Hal ini menunjukkan bahwa peralihan ke dosis dua bulanan mungkin tidak menurunkan tingkat penghambatan atrofi geografis, dan optimalisasi interval dosis merupakan tantangan di masa depan.
Analisis post-hoc menunjukkan penurunan risiko kehilangan penglihatan berkelanjutan lebih dari 15 huruf sebesar 56% (HR 0,44), namun ini adalah analisis post-hoc dan eksploratif, bukan kesimpulan pasti1)5). Diperlukan uji coba prospektif dengan endpoint penglihatan sebagai kriteria utama untuk verifikasi.
Kegunaan integritas zona ellipsoid (EZ) sebagai biomarker sedang dieksplorasi1). Penelitian tentang prediksi fungsi penglihatan dari biomarker OCT menggunakan pembelajaran mesin juga sedang berlangsung4). Pentingnya deteksi dini dan intervensi dini atrofi geografis ditekankan1), dan biomarker ini diharapkan dapat ditetapkan sebagai alat prediksi prognosis.
Penjelasan mekanisme peningkatan risiko neovaskularisasi makula (neovaskularisasi koroidal) akibat inhibisi komplemen merupakan tantangan penting yang tersisa1). Ada hipotesis bahwa sistem komplemen juga terlibat dalam inhibisi angiogenesis, dan penjelasan keseimbangan ini diyakini akan mempengaruhi desain obat di masa depan.
