L’avacincaptad pegol (ACP) è un aptamero di RNA pegilato che si lega al complemento C5. Il nome commerciale è IZERVAY. Sviluppato da Astellas Pharma, è fornito come soluzione per iniezione intravitreale. Nell’agosto 2023, la FDA statunitense lo ha approvato per il trattamento dell’atrofia geografica (GA) secondaria alla degenerazione maculare legata all’età 1). È il secondo farmaco approvato per la GA dopo il pegcetacoplan (Syfovre), un inibitore del complemento C3/C3b 2).
La GA (atrofia geografica) è una forma avanzata di AMD che causa una perdita irreversibile della vista a causa dell’atrofia dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), dei fotorecettori e della lamina coriocapillare 1). La prevalenza mondiale della GA è di circa l’8,7%, colpendo circa 5 milioni di persone nel mondo (1-1,6 milioni negli Stati Uniti) 1). È una delle principali cause di perdita della vista centrale nelle persone di età superiore ai 55 anni, con una prevalenza del 3,5% a 75 anni e di circa il 22% oltre i 90 anni 1). Circa il 20% dei casi di cecità legale negli Stati Uniti e circa il 26% nel Regno Unito sono attribuiti alla GA 3). In Giappone, si manifesta in uomini e donne di età superiore ai 50 anni (rapporto uomini:donne ≈ 3:1), iniziando con metamorfopsia e scotoma centrale, e progredendo fino a un’acuità visiva corretta inferiore a 0,1.
È un aptamero di RNA pegilato che inibisce il complemento C5. Approvato dalla FDA nel 2023 per il trattamento dell’atrofia geografica, rallenta l’espansione delle lesioni di GA, ma al momento non è stato dimostrato alcun effetto di ripristino del tessuto atrofico o di miglioramento della vista. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».
I principali sintomi soggettivi dell’AG sono i seguenti 1):
L’AG causa una riduzione dell’acuità visiva più lenta rispetto alla AMD essudativa, ma l’impatto a lungo termine sulla funzione visiva è significativo 2). In due anni, circa il 75% degli occhi affetti perde 5 lettere, circa il 50% perde 10 lettere (3 righe) e circa il 25% perde 15 lettere (6 righe) 3). La progressione dell’AG influisce negativamente sulla qualità della vita (sia visiva che generale), comportando difficoltà nella vita indipendente e nella salute mentale 3). È stato anche riportato un aumento di depressione e ansia 4).
In due anni, circa il 75% degli occhi perde 5 lettere (1 riga), circa il 50% perde 10 lettere (3 righe) e circa il 25% perde 15 lettere (6 righe) di acuità visiva 3). Le lesioni singole che invadono la fovea presentano un alto rischio di perdita della vista, mentre le lesioni multiple hanno un tasso di espansione rapido ma un impatto relativamente più lento sull’acuità visiva 4).
Esame del fondo oculare
Zona di atrofia: area ipopigmentata con confini netti e margini smerlati (scalloped).
Reperti circostanti: drusen e alterazioni pigmentarie sono osservati intorno alla lesione.
Fenotipo della lesione: zona di atrofia ben delimitata dell’EPR e/o della coriocapillare 2).
FAF·OCT
Autofluorescenza del fondo (FAF) : ipoautofluorescenza scura per assenza di lipofuscina. Il pattern di iperautofluorescenza circostante predice la velocità di espansione del GA.
OCT (retina esterna) : perdita dello strato nucleare esterno, della zona ellissoidale (EZ) e della zona di interdigitazione, perdita dell’RPE, ipertrasmissione coroidale. L’integrità dell’EZ è utile per la prognosi visiva4).
Il GA è una forma avanzata di degenerazione maculare legata all’età, e i suoi fattori di rischio si sovrappongono a quelli della AMD in generale.
Fattori di rischio non modificabili:
Fattori di rischio modificabili:
Contesto patologico: L’accumulo di drusen induce la degenerazione dei fotorecettori e dell’EPR, progredendo verso l’atrofia 1). L’attivazione anomala del sistema del complemento gioca un ruolo importante nell’insorgenza e nella progressione della GA 1)3). Le lesioni precursori della GA sono le anomalie dell’epitelio pigmentato retinico (irregolarità pigmentaria, iperpigmentazione, ipopigmentazione) e le drusen molli.
Per la diagnosi di GA si raccomanda una combinazione di imaging multimodale 2).
Le caratteristiche di ciascun esame sono riportate di seguito.
| Metodo di esame | Scopo principale | Note |
|---|---|---|
| Autofluorescenza del fondo (FAF) | Misurazione dell’estensione della GA | Metodo di misurazione standard. Possibile anche la previsione della velocità di progressione. |
| OCT (SD/SS) | Valutazione della retina esterna e dell’EPR | L’integrità dell’EZ predice la prognosi visiva4) |
| Microperimetria | Quantificazione della sensibilità retinica | Consente la valutazione della funzione residua4) |
Somministrazione di ACP: 2 mg (0,1 mL di soluzione 20 mg/mL) come iniezione intravitreale una volta al mese1).
L’efficacia di ACP è stata valutata in due studi randomizzati in doppio cieco: GATHER1 (fase 2/3) e GATHER2 (fase 3).
| Studio | Tasso di soppressione della crescita dell’AG | Statistica |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 mesi, trasformazione radice quadrata) | Riduzione del 27,4% | p=0,00727) |
| GATHER1 (18 mesi, valori osservati) | Riduzione del 32,2% | IC 95% 0,480–1,8338) |
| GATHER2 (12 mesi, valori osservati) | Riduzione del 17,7% | p=0,0041) |
I risultati a 12 mesi di GATHER2 di Khanani et al. (2023) hanno mostrato una soppressione significativa del tasso di crescita dell’AG nel gruppo ACP (n=271) rispetto al gruppo sham (n=269): 0,336 vs 0,392 mm/anno (differenza 0,056 mm/anno; IC 95% 0,016–0,096; p=0,006)6).
I dati a 24 mesi di GATHER2 hanno mostrato una riduzione del 14% nel gruppo con somministrazione mensile e del 19% nel gruppo che è passato da mensile a bimestrale dopo 12 mesi2).
Non è stato dimostrato un miglioramento significativo della migliore acuità visiva corretta né in GATHER1 né in GATHER21)2). Tuttavia, un’analisi post-hoc ha suggerito una perdita della migliore acuità visiva corretta di 15 o più lettere nel 4,0% del gruppo ACP rispetto al 7,6% del gruppo sham, e un rischio ridotto del 56% di perdita persistente di 15 lettere (HR 0,44; IC 95% 0,21–0,92)1)5).
L’inibitore del complemento C3/C3b pegcetacoplan (Syfovre) ha mostrato una riduzione del 21% dell’espansione del GA a 12 mesi nello studio di fase 3 OAKS/DERBY con somministrazione mensile (studio OAKS)2).
I principali effetti avversi (dati combinati GATHER1/GATHER2) sono riportati di seguito1).
| Effetto avverso | Gruppo ACP | Gruppo sham |
|---|---|---|
| Emorragia sottocongiuntivale | 13% | 9% |
| Aumento della pressione intraoculare | 9% | 1% |
| Visione offuscata | 8% | 5% |
| Conversione in neovascolarizzazione maculare | 7% | 4% |
| Dolore oculare | 4% | 3% |
Non sono stati riportati casi di endoftalmite o neuropatia ottica ischemica a 12 mesi1). Gli aumenti della pressione intraoculare sono principalmente transitori e correlati alla tecnica di iniezione1).
Rischio di conversione in neovascolarizzazione maculare: in GATHER1, 9,0% nel gruppo ACP 2 mg vs 2,7% nel gruppo sham; in GATHER2, 6,7% vs 4,1%1). In caso di sviluppo di neovascolarizzazione maculare (neovascolarizzazione coroidale), è necessario un trattamento anti-VEGF2).
Controindicazioni: infezioni oculari o perioculari, infiammazione intraoculare attiva.
Gli studi GATHER non hanno mostrato un miglioramento significativo della migliore acuità visiva corretta1)2). Tuttavia, un’analisi post-hoc ha suggerito una riduzione del 56% del rischio di perdita visiva sostenuta di 15 o più lettere (HR 0,44), facendo sperare in un beneficio a lungo termine per il mantenimento della vista5).
Nei dati integrati dello studio GATHER, la conversione in neovascolarizzazione maculare è stata osservata nel 7% del gruppo trattato e nel 4% del gruppo sham 2). In caso di neovascolarizzazione maculare, viene trattata con anti-VEGF. Il monitoraggio OCT regolare è indispensabile.
L’attivazione anomala del sistema del complemento gioca un ruolo centrale nell’insorgenza e nella progressione della GA.
Il sistema del complemento è composto da tre vie: la via classica, la via delle lectine e la via alternativa 1). Tutte e tre le vie convergono tramite il taglio di C3 da parte della C3 convertasi (C3 → C3a + C3b) 1). Successivamente, la C5 convertasi taglia C5 in C5a (anafilotossina) e C5b 1).
Con l’invecchiamento, aumenta la regolazione positiva dell’espressione dei geni correlati al sistema del complemento 1). I polimorfismi genetici di CFH, CFB, C3 e ARMS2 sono associati alla suscettibilità alla GA 1)2).
L’ACP è un oligonucleotide a singolo filamento sintetizzato chimicamente, la cui pegilazione conferisce stabilità biologica e ritarda la clearance 1).
Si lega con alta affinità a C5 e inibisce il suo taglio in C5a e C5b 1).
Vantaggio teorico dell’inibizione di C5: preservare C3a (che possiede funzioni antinfiammatorie e di difesa dell’ospite) bloccando al contempo il reclutamento dell’inflammasoma e la formazione del MAC 1). Mentre gli inibitori di C3 possono compromettere la difesa dalle infezioni a monte, l’inibizione di C5 è considerata un punto d’azione più selettivo 1).
Si ritiene che i prodotti di taglio di C5, C5a e il MAC, promuovano la progressione della GA attraverso il danno infiammatorio all’EPR 1). L’inibizione di C5 previene la formazione del MAC e la produzione di C5a, preservando al contempo le funzioni antinfiammatorie e di difesa dell’ospite di C3a a monte. Poiché gli inibitori di C3 sollevano preoccupazioni per un aumento del rischio di infezione, C5 è considerato un bersaglio più sicuro 1).
I dati a 24 mesi di GATHER2 hanno mostrato una riduzione della crescita dell’GA del 14% nel gruppo con somministrazione mensile e del 19% nel gruppo che è passato alla somministrazione bimestrale dopo 12 mesi2). Ciò suggerisce che il passaggio alla somministrazione bimestrale potrebbe non ridurre il tasso di soppressione dell’GA e l’ottimizzazione dell’intervallo di somministrazione rimane una sfida futura.
Un’analisi post-hoc ha suggerito una riduzione del 56% del rischio di perdita persistente della vista di 15 o più lettere (HR 0,44), ma si tratta di un’analisi post-hoc ed esplorativa, non di una conclusione definitiva1)5). È necessaria una validazione tramite uno studio prospettico con endpoint visivo come criterio di valutazione primario.
Viene esplorata l’utilità dell’integrità della zona ellissoidale (EZ) come biomarcatore1). Anche la ricerca sulla previsione della funzione visiva dai biomarcatori OCT tramite apprendimento automatico sta progredendo4). Viene sottolineata l’importanza della diagnosi precoce e dell’intervento terapeutico precoce dell’GA1), e si spera che questi biomarcatori vengano stabiliti come strumenti di previsione prognostica.
Il chiarimento del meccanismo con cui l’inibizione del complemento aumenta il rischio di sviluppo di neovascolarizzazione maculare (neovascolarizzazione coroidale) rimane un’importante questione irrisolta1). Esiste l’ipotesi che il sistema del complemento sia coinvolto anche nell’inibizione dell’angiogenesi, e la comprensione di questo equilibrio potrebbe influenzare la futura progettazione dei farmaci.
