Abicipar pegol

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questo farmaco

• È un nuovo farmaco anti-VEGF basato su DARPin (proteina ripetuta di ankirina progettata).
• L’affinità di legame per VEGF-A è di 486 fM, circa 87 volte superiore a quella del ranibizumab. ¹⁾
• L’emivita intraoculare è di 13 giorni, consentendo una somministrazione fissa ogni 8-12 settimane. ¹⁾
• Gli studi di fase 3 (CEDAR/SEQUOIA) hanno dimostrato non inferiorità rispetto al ranibizumab. ¹⁾
• L’infiammazione intraoculare (IOI) si è verificata in fino al 15% dei pazienti negli studi di fase 3. ¹⁾
• Nel giugno 2020, la FDA ha rifiutato l’approvazione a causa del rischio di IOI. ¹⁾

1. Cos’è l’abicipar pegol?

L’abicipar pegol è un farmaco anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) sviluppato da Allergan (ora AbbVie). È stato sviluppato per la degenerazione maculare neovascolare legata all’età (nAMD) e l’edema maculare diabetico (DME).

L’abicipar appartiene a una nuova classe di proteine leganti chiamate DARPins (proteine ripetitive di ankirina progettate). È composto da 4-6 domini di ripetizione di ankirina e ha un peso molecolare di 34 kDa. ¹⁾ È più piccolo del ranibizumab (48 kDa) e una catena PEG (polietilenglicole) è stata aggiunta per ridurre la clearance renale e prolungare il tempo di ritenzione intraoculare. ¹⁾

L’affinità di legame per VEGF-A è di 486 fM (femtomolare), circa 87 volte superiore a quella del ranibizumab (42,5 pM). ¹⁾ L’emivita intraoculare è di 13 giorni, significativamente più lunga di quella del ranibizumab (7,2 giorni). ¹⁾ Questa lunga emivita consente di limitare il numero di iniezioni a circa 10 in 104 settimane di trattamento (rispetto a 25 per il ranibizumab mensile). ¹⁾

Nel giugno 2020, la FDA ha rifiutato l’approvazione a causa dell’alta incidenza di infiammazione intraoculare (IOI). ¹⁾ Il rapporto beneficio-rischio è stato giudicato sfavorevole. Non è approvato nemmeno in Giappone.

Q Perché l'abicipar pegol non è stato approvato dalla FDA?

A

Negli studi di fase 3, l’IOI (infiammazione intraoculare) si è verificata in fino al 15% dei pazienti e il rapporto beneficio-rischio è stato giudicato sfavorevole. ¹⁾ Per i dettagli, vedere la sezione [«Sicurezza ed effetti collaterali»](#4- sicurezza ed effetti collaterali).

2. Meccanismo d’azione

Il VEGF-A (fattore di crescita endoteliale vascolare A) svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia della degenerazione maculare neovascolare legata all’età. È coinvolto nella formazione di neovascolarizzazioni coroidali sottoretiniche e nell’aumento della permeabilità vascolare. ¹⁾

L’abicipar si lega al VEGF-A con alta affinità e inibisce competitivamente il suo legame ai recettori del VEGF (VEGFR-1 e VEGFR-2). Le DARPins hanno un peso molecolare inferiore rispetto agli anticorpi monoclonali o ai frammenti Fab, il che può garantire una migliore penetrazione nei tessuti intraoculari. ¹⁾

Studi preclinici hanno dimostrato che abicipar inibisce efficacemente sia l’angiogenesi che la permeabilità vascolare. ¹⁾

Le frequenti iniezioni intravitreali di terapia anti-VEGF rappresentano un onere significativo per i pazienti e il sistema sanitario. ¹⁾ Abicipar è stato sviluppato come l’unico agente anti-VEGF che ha mostrato non inferiorità rispetto a ranibizumab mensile con somministrazione fissa ogni 3 mesi (Q12). ¹⁾

3. Studi clinici

Abicipar è stato sviluppato attraverso un programma di studi clinici in più fasi.

Studi di fase II

Studio REACH

Lo studio REACH è uno studio di fase II di 20 settimane su 64 pazienti con degenerazione maculare neovascolare legata all’età. Sono stati confrontati tre gruppi: abicipar 1 mg, abicipar 2 mg e ranibizumab 0,5 mg. Il gruppo abicipar ha ricevuto 3 iniezioni, il gruppo ranibizumab 5 iniezioni.

A 20 settimane, la variazione della migliore acuità visiva corretta (MAVC) era di +8,2 lettere nel gruppo abicipar 1 mg, +10,0 lettere nel gruppo 2 mg e +5,3 lettere nel gruppo ranibizumab. La riduzione dello spessore retinico centrale (CRT) era rispettivamente di 116 μm, 103 μm e 138 μm.

Studi BAMBOO e CYPRESS

Lo studio BAMBOO (Giappone, 25 pazienti) e lo studio CYPRESS (USA, 25 pazienti) sono studi di fase II della durata di 20 settimane ciascuno.

Nello studio BAMBOO, la variazione della MAVC era di +7,8 lettere nel gruppo abicipar 1 mg, +8,9 lettere nel gruppo 2 mg e +17,4 lettere nel gruppo ranibizumab. Nello studio CYPRESS, i valori erano rispettivamente +4,4, +10,1 e +15,2 lettere. Il numero ridotto di partecipanti limita la validità esterna.

Studio PALM (per l’edema maculare diabetico)

Si tratta di uno studio di fase II di 28 settimane su 151 pazienti con edema maculare diabetico. Sono state confrontate quattro coorti: abicipar 1 mg ogni 8 settimane, abicipar 2 mg ogni 8 settimane, abicipar 2 mg ogni 12 settimane e ranibizumab ogni 4 settimane. A 28 settimane, la variazione della MAVC era rispettivamente di +4,9, +7,1, +7,2 e +9,6 lettere.

Studi di fase III: CEDAR e SEQUOIA

Gli studi CEDAR (939 pazienti) e SEQUOIA (946 pazienti) sono studi randomizzati controllati multicentrici internazionali della durata di 52 settimane. I gruppi abicipar 2 mg ogni 12 settimane e ogni 8 settimane sono stati confrontati con il gruppo ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane.

I tassi combinati di mantenimento della visione stabile sono stati del 93,2% nel gruppo Q8 settimane, del 91,3% nel gruppo Q12 settimane e del 95,8% nel gruppo ranibizumab Q4 settimane, e entrambi i gruppi abicipar hanno raggiunto la non inferiorità rispetto a ranibizumab. ¹⁾ Il numero di iniezioni è stato di 6-8 nei gruppi abicipar e di 13 nel gruppo ranibizumab. ¹⁾

D’altra parte, l’incidenza di IOI è stata del 15,1% nel gruppo Q8 settimane, del 15,4% nel gruppo Q12 settimane contro lo 0,3% nel gruppo ranibizumab, con una grande differenza. ¹⁾

Studio di sicurezza di fase II: studio MAPLE

Lo studio MAPLE è uno studio di fase II in aperto che valuta la sicurezza di abicipar prodotto con un processo di fabbricazione migliorato. ¹⁾ Ha incluso 123 pazienti con degenerazione maculare neovascolare legata all’età (83 naïve al trattamento, 40 pretrattati) ed è stato osservato per 28 settimane. L’età media era di 78,3 anni. ¹⁾

Lo schema di dosaggio prevedeva 5 iniezioni totali: al basale, a 4 settimane, 8 settimane, 16 settimane e 24 settimane. ¹⁾

La tabella seguente mostra i tassi di IOI degli studi di fase 3 e dello studio MAPLE.

Studio	Gruppo Q8 settimane	Gruppo Q12 settimane	Gruppo di controllo
CEDAR/SEQUOIA	15,1%	15,4%	0,3%
MAPLE	8,9%	—	—

Nello studio MAPLE, l’incidenza di IOI è stata dell’8,9% (11/123), inferiore al 15,1-15,4% della fase 3. ¹⁾ La suddivisione delle IOI è stata: lieve 2,4%, moderata 4,9%, grave 1,6%. ¹⁾ Tutti i casi si sono risolti con terapia steroidea e non sono stati segnalati endoftalmiti o vasculiti retiniche. ¹⁾

Per quanto riguarda l’efficacia, il tasso di mantenimento di una visione stabile è stato del 95,9% in tutte le visite e del 97,6% a 28 settimane. ¹⁾ La variazione media della migliore acuità visiva corretta è stata di +3,6 lettere (pazienti naïve +4,4 lettere, pazienti pretrattati +1,8 lettere). ¹⁾ La riduzione media dello spessore retinico centrale è stata di −82,5 μm (pazienti naïve −98,5 μm, pazienti pretrattati −45,5 μm). ¹⁾

Q Quanto è più lungo l'intervallo di somministrazione di Abicipar rispetto ad altri anti-VEGF?

A

Abicipar ha raggiunto la non inferiorità rispetto a ranibizumab mensile con un regime fisso di 8-12 settimane. A 104 settimane sono state necessarie solo circa 10 iniezioni, rispetto alle 25 di ranibizumab. ¹⁾

4. Sicurezza ed effetti collaterali

Infiammazione intraoculare (IOI)

L’IOI è la principale preoccupazione di sicurezza per Abicipar. Negli studi di fase 3, l’incidenza di IOI è stata del 15,1% nel gruppo Q8 settimane e del 15,4% nel gruppo Q12 settimane, rispetto allo 0,3% nel gruppo ranibizumab. ¹⁾ Nello studio MAPLE, l’incidenza è scesa all’8,9% grazie al miglioramento del processo di produzione, ma non ha raggiunto il livello degli anti-VEGF approvati (meno dell’1%). ¹⁾

Il quadro clinico dell’IOI includeva irite, uveite, vitrite e panuveite. Nello studio MAPLE, l’insorgenza di IOI si è verificata dopo la prima iniezione nel 27,3% dei casi, dopo la seconda nel 18,2% e dopo la quarta nel 54,5%. ¹⁾ Tutti i casi si sono risolti con terapia steroidea (topica, orale o sottocongiuntivale). ¹⁾ Degli 11 pazienti che hanno sviluppato IOI, 8 sono tornati alla migliore acuità visiva corretta basale o superiore alla fine del trattamento. ¹⁾

Rischio di infiammazione intraoculare

Abicipar pegol è stato associato a infiammazione intraoculare (IOI) in circa il 15% dei pazienti. Questo alto rischio di infiammazione è la ragione principale del rifiuto dell’approvazione da parte della FDA. Attualmente, questo farmaco non è approvato né in Giappone né negli Stati Uniti.

Ipotesi sulla causa dell’IOI

Si ritiene che le impurità derivate dalle cellule ospiti (IIRMI) dal processo di produzione siano coinvolte nell’induzione dell’infiammazione. ¹⁾ In test in vitro, lotti di produzione migliorati hanno ridotto la risposta di IL-1β, IL-6 e TNF-α delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). ¹⁾ La causa dell’IOI è multifattoriale; anche le siringhe e le microgocce di olio di silicone possono contribuire. ¹⁾

Immunogenicità

Nello studio MAPLE, anticorpi anti-avisipar sono stati rilevati nel 30,1% (37/123) dei pazienti. ¹⁾ Di questi, il 18,7% era positivo per anticorpi neutralizzanti. ¹⁾ L’81,8% dei pazienti che hanno sviluppato IOI era positivo per anticorpi, ma il 75,7% dei pazienti positivi per anticorpi non ha sviluppato IOI. ¹⁾ Sei degli otto pazienti con titolo elevato (≥10.000) hanno sviluppato IOI. ¹⁾

Altri eventi avversi

Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) correlati all’inibizione sistemica del VEGF si sono verificati nel 10,6% dei pazienti, inclusa ipertensione nel 5,7%. ¹⁾ I TEAE oculari locali includevano emorragia sottocongiuntivale (4,9%), distacco del vitreo (4,9%) e aumento della pressione intraoculare (4,1%). ¹⁾

IOI di fase 3

Incidenza: gruppo Q8 settimane 15,1%, gruppo Q12 settimane 15,4%

Gravità: Segnalati endoftalmite e vasculite retinica. Controllo: gruppo ranibizumab 0,3%

IOI dello studio MAPLE

Incidenza: 8,9% (11/123 pazienti)

Gravità: lieve 2,4%, moderata 4,9%, grave 1,6%. Esito: tutti i casi risolti con steroidi

Q Se si verifica un'infiammazione intraoculare, la vista può recuperare?

A

Nello studio MAPLE, 8 degli 11 pazienti che hanno sviluppato IOI hanno recuperato la migliore acuità visiva corretta (BCVA) basale o superiore al termine del trattamento. ¹⁾ Tutti i casi si sono risolti con terapia steroidea (topica, orale o sottocongiuntivale).

5. Confronto con altri farmaci anti-VEGF

Il trattamento standard della degenerazione maculare neovascolare legata all’età è l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF e attualmente sono approvati diversi farmaci. ³⁾ I farmaci anti-VEGF approvati includono ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab e bevacizumab (off-label). ³⁾

Le linee guida cliniche giapponesi raccomandano una fase di induzione (1 volta al mese × 3-4 volte) seguita da una fase di mantenimento (PRN o treat-and-extend). ²⁾ Il metodo treat-and-extend mostra risultati di acuità visiva significativamente migliori rispetto al metodo PRN. ²⁾

La particolarità di avisipar era di aver raggiunto la non inferiorità con un intervallo fisso di 3 mesi. Tuttavia, l’alto tasso di IOI ha rappresentato un ostacolo all’approvazione. Anche brolucizumab è stato un farmaco con problemi di infiammazione intraoculare (inclusa vasculite retinica occlusiva) e la gestione del rischio di IOI è diventata una questione importante per tutti gli anti-VEGF. ³⁾

Si noti che il ranibizumab ha mostrato un’incidenza di IOI del 38,1% negli studi di fase 1/2, ma è diminuita drasticamente dopo il miglioramento della formulazione. ¹⁾

La tabella seguente confronta il peso molecolare e l’intervallo di somministrazione in fase di mantenimento dei principali farmaci anti-VEGF.

Farmaco	Peso molecolare	Intervallo di somministrazione in fase di mantenimento
Avacincaptad pegol	34 kDa	8-12 settimane (non approvato)
Ranibizumab	48 kDa	4 settimane e oltre
Aflibercept	115 kDa	8 settimane e oltre

Scelta della terapia anti-VEGF

Per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare legata all’età sono disponibili diversi farmaci anti-VEGF. Scegli in base all’intervallo di somministrazione, al profilo degli effetti collaterali e alla patologia individuale, dopo aver consultato a fondo il medico curante. Abicipar pegol non è attualmente approvato e non può essere utilizzato nella pratica clinica ordinaria.

Q Quali sono gli anti-VEGF attualmente utilizzati nel trattamento della degenerazione maculare neovascolare legata all'età?

A

Vengono utilizzati ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab e bevacizumab (off-label). ³⁾ Ciascuno differisce per intervallo di somministrazione, peso molecolare e profilo degli effetti collaterali e viene scelto in base alla patologia e alle caratteristiche del paziente.

6. Caratteristiche molecolari e sfide del processo di produzione

Caratteristiche strutturali di DARPin

I DARPIn hanno una struttura composta da 4-6 domini di ripetizione di ankirina impilati, caratterizzati da elevata stabilità termica e legame selettivo ad alta affinità per le molecole bersaglio. ¹⁾ La modificazione con PEG sopprime la clearance renale e prolunga il tempo di ritenzione intraoculare. ¹⁾

Sfide del processo di produzione

Abicipar è prodotto in un sistema di espressione di Escherichia coli (E. coli). In questo processo possono rimanere impurità residue derivate dall’ospite, come le proteine della cellula ospite (HCP) e altre impurità correlate all’ospite (IIRMI). ¹⁾ Si ritiene che le IIRMI inducano il rilascio di citochine o agiscano come adiuvanti immunitari, provocando infiammazione. ¹⁾

La somministrazione intravitreale avviene in una cavità chiusa di piccolo volume, quindi le impurità vengono diluite con difficoltà. Di conseguenza, la formulazione richiede livelli ultra-bassi di impurità. ¹⁾

Un processo di produzione migliorato utilizza la cromatografia ad alta risoluzione per rimuovere le impurità pro-infiammatorie derivate da E. coli. ¹⁾ I risultati della valutazione di questo miglioramento in vitro (PBMC umani) sono mostrati di seguito.

Lotto di produzione di fase 3

Tasso di risposta IL-1β: 2%

Tasso di risposta IL-6: 12%

Tasso di risposta TNF-α: 21%

Lotto migliorato per MAPLE

Tasso di risposta a IL-1β: 0%

Tasso di risposta a IL-6: 0%

Tasso di risposta a TNF-α: 10%

Nel lotto migliorato, la risposta delle citochine infiammatorie è stata notevolmente ridotta. ¹⁾ Si ritiene che questo miglioramento produttivo abbia contribuito alla riduzione del tasso di IOI (da oltre il 15% all’8,9%) nello studio MAPLE, ma non ha raggiunto il livello dei farmaci anti-VEGF approvati. ¹⁾

7. Stato dello sviluppo e prospettive future (rapporto della fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni riguardano un farmaco la cui approvazione è stata rifiutata dalla FDA e attualmente non è un trattamento disponibile negli ospedali generali né in Giappone né negli Stati Uniti. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti sullo sviluppo medico futuro.

Abicipar pegol è stato rifiutato dalla FDA nel giugno 2020. ¹⁾ Nello studio MAPLE, il tasso di IOI è migliorato all’8,9%, ma è rimasto al di sotto del livello inferiore all’1% dei farmaci anti-VEGF approvati. ¹⁾

La piattaforma tecnologica DARPin stessa continua a essere studiata e sviluppata in altri settori medici come l’oncologia e l’immunologia. Le caratteristiche di alta affinità, elevata stabilità e basso peso molecolare delle proteine a ripetizione di ankirina progettate sono considerate promettenti anche al di fuori dell’oftalmologia.

Nel trattamento della degenerazione maculare neovascolare legata all’età, il prolungamento dell’intervallo di somministrazione rimane una sfida importante. Dopo lo sviluppo di abicipar, sono stati approvati farmaci anti-VEGF di nuova generazione a lunga durata d’azione, come le formulazioni ad alto dosaggio di aflibercept (intervallo di 12-16 settimane) e faricimab (intervallo fino a 16 settimane). ³⁾

Il concetto dimostrato dallo sviluppo di abicipar (lunga durata d’azione, basso peso molecolare, altissima affinità) è stato significativo. Tuttavia, è anche diventato chiaro che il controllo del rischio di infiammazione intraoculare è essenziale. Nel futuro sviluppo di farmaci oculari a lunga durata d’azione, la purificazione del processo produttivo e la minimizzazione dell’immunogenicità saranno questioni importanti.

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8. Riferimenti

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.