Abicipar pegol

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de ce médicament

• C’est un nouvel anti-VEGF à base de DARPin (protéine à répétition d’ankyrine conçue).
• L’affinité de liaison au VEGF-A est de 486 fM, soit environ 87 fois plus élevée que celle du ranibizumab. ¹⁾
• La demi-vie intraoculaire est de 13 jours, permettant une administration fixe toutes les 8 à 12 semaines. ¹⁾
• Les essais de phase 3 (CEDAR/SEQUOIA) ont démontré une non-infériorité par rapport au ranibizumab. ¹⁾
• Une inflammation intraoculaire (IOI) est survenue chez jusqu’à 15 % des patients dans les essais de phase 3. ¹⁾
• En juin 2020, la FDA a refusé l’approbation en raison du risque d’IOI. ¹⁾

1. Qu’est-ce que l’abicipar pegol ?

L’abicipar pegol est un médicament anti-VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire) développé par Allergan (aujourd’hui AbbVie). Il a été développé pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (nDMLA) et l’œdème maculaire diabétique (OMD).

L’abicipar appartient à une nouvelle classe de protéines de liaison appelées DARPins (protéines à répétition d’ankyrine conçues). Il est composé de 4 à 6 domaines de répétition d’ankyrine et a un poids moléculaire de 34 kDa. ¹⁾ Il est plus petit que le ranibizumab (48 kDa) et une chaîne PEG (polyéthylène glycol) est ajoutée pour réduire la clairance rénale et prolonger le temps de rétention intraoculaire. ¹⁾

L’affinité de liaison au VEGF-A est de 486 fM (femtomolaire), soit environ 87 fois plus élevée que celle du ranibizumab (42,5 pM). ¹⁾ La demi-vie intraoculaire est de 13 jours, bien supérieure à celle du ranibizumab (7,2 jours). ¹⁾ Cette longue demi-vie permet de limiter le nombre d’injections à environ 10 sur 104 semaines de traitement (contre 25 pour le ranibizumab mensuel). ¹⁾

En juin 2020, la FDA a refusé l’approbation en raison de l’incidence élevée d’inflammation intraoculaire (IOI). ¹⁾ Le rapport bénéfice-risque a été jugé défavorable. Il n’est pas non plus approuvé au Japon.

Q Pourquoi l'abicipar pegol n'a-t-il pas été approuvé par la FDA ?

A

Dans les essais de phase 3, une IOI (inflammation intraoculaire) est survenue chez jusqu’à 15 % des patients, et le rapport bénéfice-risque a été jugé défavorable. ¹⁾ Voir la section [« Sécurité et effets secondaires »](#4- sécurité et effets secondaires) pour plus de détails.

2. Mécanisme d’action

Le VEGF-A (facteur de croissance endothélial vasculaire A) joue un rôle central dans la physiopathologie de la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire. Il est impliqué dans la formation de néovaisseaux choroïdiens sous-rétiniens et l’augmentation de la perméabilité vasculaire. ¹⁾

L’abicipar se lie au VEGF-A avec une haute affinité et inhibe de manière compétitive sa liaison aux récepteurs du VEGF (VEGFR-1 et VEGFR-2). Les DARPins ont un poids moléculaire plus faible que les anticorps monoclonaux ou les fragments Fab, ce qui leur confère une meilleure pénétration dans les tissus intraoculaires. ¹⁾

Des études précliniques ont démontré que l’abicipar inhibe efficacement à la fois l’angiogenèse et la perméabilité vasculaire. ¹⁾

Les injections intravitréennes fréquentes de thérapie anti-VEGF représentent un fardeau important pour les patients et le système de santé. ¹⁾ L’abicipar a été développé comme le seul agent anti-VEGF ayant montré une non-infériorité par rapport au ranibizumab mensuel avec une administration fixe tous les 3 mois (Q12). ¹⁾

3. Essais cliniques

L’abicipar a été développé dans le cadre d’un programme d’essais cliniques en plusieurs phases.

Essais de phase II

Essai REACH

L’essai REACH est un essai de phase II de 20 semaines portant sur 64 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire. Trois groupes ont été comparés : abicipar 1 mg, abicipar 2 mg et ranibizumab 0,5 mg. Le groupe abicipar a reçu 3 injections, le groupe ranibizumab en a reçu 5.

À 20 semaines, la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) était de +8,2 lettres dans le groupe abicipar 1 mg, +10,0 lettres dans le groupe 2 mg et +5,3 lettres dans le groupe ranibizumab. La réduction de l’épaisseur rétinienne centrale (CRT) était respectivement de 116 μm, 103 μm et 138 μm.

Essais BAMBOO et CYPRESS

L’essai BAMBOO (Japon, 25 patients) et l’essai CYPRESS (États-Unis, 25 patients) sont des essais de phase II de 20 semaines chacun.

Dans l’essai BAMBOO, la variation de la MAVC était de +7,8 lettres dans le groupe abicipar 1 mg, +8,9 lettres dans le groupe 2 mg et +17,4 lettres dans le groupe ranibizumab. Dans l’essai CYPRESS, les valeurs étaient respectivement de +4,4 lettres, +10,1 lettres et +15,2 lettres. Le nombre de participants étant faible, la validité externe est limitée.

Essai PALM (pour l’œdème maculaire diabétique)

Il s’agit d’un essai de phase II de 28 semaines portant sur 151 patients atteints d’œdème maculaire diabétique. Quatre cohortes ont été comparées : abicipar 1 mg toutes les 8 semaines, abicipar 2 mg toutes les 8 semaines, abicipar 2 mg toutes les 12 semaines et ranibizumab toutes les 4 semaines. À 28 semaines, la variation de la MAVC était respectivement de +4,9 lettres, +7,1 lettres, +7,2 lettres et +9,6 lettres.

Essais de phase III : CEDAR et SEQUOIA

Les essais CEDAR (939 patients) et SEQUOIA (946 patients) sont des essais randomisés contrôlés multicentriques internationaux de 52 semaines. Les groupes abicipar 2 mg toutes les 12 semaines et toutes les 8 semaines ont été comparés au groupe ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines.

Les taux combinés de maintien de l’acuité visuelle stable étaient de 93,2 % dans le groupe Q8 semaines, 91,3 % dans le groupe Q12 semaines et 95,8 % dans le groupe ranibizumab Q4 semaines, les deux groupes abicipar ayant atteint la non-infériorité par rapport au ranibizumab. ¹⁾ Le nombre d’injections était de 6 à 8 dans les groupes abicipar et de 13 dans le groupe ranibizumab. ¹⁾

En revanche, l’incidence des IOI était de 15,1 % dans le groupe Q8 semaines, 15,4 % dans le groupe Q12 semaines contre 0,3 % dans le groupe ranibizumab, soit une différence significative. ¹⁾

Phase II Essai de sécurité : Essai MAPLE

L’essai MAPLE est un essai de phase II ouvert évaluant la sécurité de l’abicipar fabriqué selon un procédé amélioré. ¹⁾ Il a inclus 123 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (83 naïfs de traitement, 40 prétraités) et a été observé sur 28 semaines. L’âge moyen était de 78,3 ans. ¹⁾

Le schéma d’administration comprenait 5 injections au total : à l’inclusion, à 4 semaines, 8 semaines, 16 semaines et 24 semaines. ¹⁾

Le tableau ci-dessous présente les taux d’IOI des essais de phase 3 et de l’essai MAPLE.

Essai	Groupe Q8 semaines	Groupe Q12 semaines	Groupe témoin
CEDAR/SEQUOIA	15,1 %	15,4 %	0,3 %
MAPLE	8,9 %	—	—

Dans l’essai MAPLE, l’incidence des IOI était de 8,9 % (11/123), inférieure aux 15,1-15,4 % de la phase 3. ¹⁾ La répartition des IOI était de 2,4 % légères, 4,9 % modérées et 1,6 % sévères. ¹⁾ Tous les cas se sont résolus avec un traitement par stéroïdes, et aucun cas d’endophtalmie ou de vascularite rétinienne n’a été signalé. ¹⁾

Concernant l’efficacité, le taux de maintien d’une acuité visuelle stable était de 95,9 % à tous les points de visite et de 97,6 % à 28 semaines. ¹⁾ La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée était de +3,6 lettres (patients naïfs : +4,4 lettres, patients prétraités : +1,8 lettres). ¹⁾ La réduction moyenne de l’épaisseur rétinienne centrale était de −82,5 μm (patients naïfs : −98,5 μm, patients prétraités : −45,5 μm). ¹⁾

Q Quelle est la durée de l'intervalle entre les injections d'Abicipar par rapport aux autres anti-VEGF ?

A

Abicipar a démontré une non-infériorité par rapport au ranibizumab administré mensuellement, avec un schéma fixe de 8 à 12 semaines. À 104 semaines, seulement environ 10 injections ont été nécessaires, contre 25 pour le ranibizumab. ¹⁾

4. Sécurité et effets secondaires

Inflammation intraoculaire (IOI)

L’IOI est la principale préoccupation de sécurité pour l’Abicipar. Dans les essais de phase 3, l’incidence des IOI était de 15,1 % dans le groupe Q8 semaines et de 15,4 % dans le groupe Q12 semaines, contre 0,3 % dans le groupe ranibizumab. ¹⁾ Dans l’essai MAPLE, l’incidence a été réduite à 8,9 % grâce à l’amélioration du processus de fabrication, mais elle reste supérieure au niveau des anti-VEGF approuvés (moins de 1 %). ¹⁾

Les manifestations cliniques de l’IOI comprenaient une iritis, une uvéite, une hyalite et une panuvéite. Dans l’essai MAPLE, l’apparition de l’IOI est survenue après la première injection dans 27,3 % des cas, après la deuxième dans 18,2 % et après la quatrième dans 54,5 %. ¹⁾ Tous les cas se sont résolus avec un traitement par stéroïdes (topiques, oraux ou sous-conjonctivaux). ¹⁾ Parmi les 11 patients ayant développé une IOI, 8 ont retrouvé une meilleure acuité visuelle corrigée supérieure ou égale à la valeur initiale à la fin du traitement. ¹⁾

Risque d’inflammation intraoculaire

L’Abicipar pegol a été associé à une inflammation intraoculaire (IOI) chez jusqu’à environ 15 % des patients. Ce risque élevé d’inflammation est la principale raison du refus d’approbation par la FDA. Actuellement, ce médicament n’est approuvé ni au Japon ni aux États-Unis.

Hypothèses sur la cause de l’IOI

On pense que les impuretés dérivées des cellules hôtes (IIRMI) provenant du processus de fabrication sont impliquées dans l’induction de l’inflammation. ¹⁾ Dans des tests in vitro, les lots de fabrication améliorés ont réduit la réponse des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) en termes d’IL-1β, IL-6 et TNF-α. ¹⁾ La cause de l’IOI est multifactorielle ; les seringues et les microgouttelettes d’huile de silicone peuvent également contribuer. ¹⁾

Immunogénicité

Dans l’étude MAPLE, des anticorps anti-avisipar ont été détectés chez 30,1 % (37/123) des patients. ¹⁾ Parmi eux, 18,7 % étaient positifs pour les anticorps neutralisants. ¹⁾ 81,8 % des patients ayant développé une IOI étaient positifs pour les anticorps, mais 75,7 % des patients positifs pour les anticorps n’ont pas développé d’IOI. ¹⁾ Six des huit patients avec un titre élevé (≥10 000) ont développé une IOI. ¹⁾

Autres événements indésirables

Les événements indésirables liés à l’inhibition systémique du VEGF (TEAE) sont survenus chez 10,6 % des patients, avec une hypertension chez 5,7 %. ¹⁾ Les TEAE oculaires locaux comprenaient une hémorragie sous-conjonctivale (4,9 %), un décollement du vitré (4,9 %) et une augmentation de la pression intraoculaire (4,1 %). ¹⁾

IOI de phase 3

Incidence : 15,1 % dans le groupe Q8 semaines, 15,4 % dans le groupe Q12 semaines

Gravité : Des cas d’endophtalmie et de vascularite rétinienne ont été rapportés. Contrôle : 0,3 % dans le groupe ranibizumab

IOI de l'étude MAPLE

Incidence : 8,9 % (11/123 patients)

Gravité : Légère 2,4 %, modérée 4,9 %, sévère 1,6 %. Évolution : Tous les cas se sont résolus avec des stéroïdes

Q Si une inflammation intraoculaire survient, la vision peut-elle récupérer ?

A

Dans l’étude MAPLE, 8 des 11 patients ayant développé une IOI ont retrouvé une meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) supérieure ou égale à celle de base à la fin du traitement. ¹⁾ Tous les cas se sont résolus avec un traitement stéroïdien (topique, oral ou sous-conjonctival).

5. Comparaison avec d’autres anti-VEGF

Le traitement standard de la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire est l’injection intravitréenne d’anti-VEGF, et plusieurs médicaments sont actuellement approuvés. ³⁾ Les anti-VEGF approuvés comprennent le ranibizumab, l’aflibercept, le brolucizumab, le faricimab et le bevacizumab (hors AMM). ³⁾

Les directives cliniques japonaises recommandent un traitement d’induction (1 fois par mois × 3 à 4 fois) suivi d’un traitement d’entretien (PRN ou treat-and-extend). ²⁾ Il a été démontré que la méthode treat-and-extend donne des résultats d’acuité visuelle significativement meilleurs que la méthode PRN. ²⁾

La particularité de l’avisipar était d’avoir atteint la non-infériorité avec une administration fixe tous les 3 mois. Cependant, le taux élevé d’IOI a constitué un obstacle à l’approbation. Le brolucizumab est également un médicament qui a posé des problèmes d’inflammation intraoculaire (y compris la vascularite rétinienne occlusive), et la gestion du risque d’IOI est devenue un enjeu important pour tous les anti-VEGF. ³⁾

Notamment, le ranibizumab a montré une incidence d’IOI de 38,1 % dans les essais de phase 1/2, mais ce taux a considérablement diminué après l’amélioration de la formulation. ¹⁾

Le tableau ci-dessous compare le poids moléculaire et l’intervalle d’administration en phase de maintenance des principaux agents anti-VEGF.

Médicament	Poids moléculaire	Intervalle d’administration en phase de maintenance
Avacincaptad pegol	34 kDa	8 à 12 semaines (non approuvé)
Ranibizumab	48 kDa	4 semaines et plus
Aflibercept	115 kDa	8 semaines et plus

Choix du traitement anti-VEGF

Plusieurs anti-VEGF sont disponibles pour traiter la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l’âge. Choisissez en discutant avec votre médecin traitant en fonction de l’intervalle d’administration, du profil d’effets secondaires et de chaque pathologie. L’abicipar pegol n’est actuellement pas approuvé et ne peut pas être utilisé en pratique clinique courante.

Q Quels sont les anti-VEGF actuellement utilisés dans le traitement de la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge ?

A

Le ranibizumab, l’aflibercept, le brolucizumab, le faricimab et le bevacizumab (hors AMM) sont utilisés. ³⁾ Leurs intervalles d’administration, poids moléculaires et profils d’effets secondaires diffèrent, et ils sont choisis en fonction de la pathologie et des caractéristiques du patient.

6. Caractéristiques moléculaires et défis du processus de fabrication

Caractéristiques structurelles des DARPins

Les DARPins ont une structure composée de 4 à 6 domaines de répétition d’ankyrine empilés, caractérisés par une haute stabilité thermique et une affinité de liaison élevée et sélective pour les molécules cibles. ¹⁾ La modification par PEG supprime la clairance rénale et prolonge le temps de rétention intraoculaire. ¹⁾

Défis du processus de fabrication

L’abicipar est produit dans un système d’expression d’Escherichia coli (E. coli). Au cours de ce processus, des impuretés résiduelles d’origine hôte (HCP) et d’autres impuretés liées à l’hôte (IIRMI) peuvent subsister. ¹⁾ On pense que les IIRMI induisent une libération de cytokines ou agissent comme des adjuvants immunitaires, provoquant une inflammation. ¹⁾

L’administration intravitréenne étant une injection dans une cavité fermée de petit volume, les impuretés sont difficilement diluées. Par conséquent, la formulation nécessite des niveaux d’impuretés extrêmement bas. ¹⁾

Un processus de fabrication amélioré utilise une chromatographie à haute résolution pour éliminer les impuretés pro-inflammatoires dérivées d’E. coli. ¹⁾ Les résultats de l’évaluation de cette amélioration in vitro (PBMC humaines) sont présentés ci-dessous.

Lot de fabrication de phase 3

Taux de réponse IL-1β : 2 %

Taux de réponse IL-6 : 12 %

Taux de réponse TNF-α : 21 %

Lot amélioré pour MAPLE

Taux de réponse à l’IL-1β : 0 %

Taux de réponse à l’IL-6 : 0 %

Taux de réponse au TNF-α : 10 %

Dans le lot amélioré, la réponse des cytokines inflammatoires a été considérablement réduite. ¹⁾ On pense que cette amélioration de fabrication a contribué à la réduction du taux d’IOI (de plus de 15 % à 8,9 %) dans l’essai MAPLE, mais elle n’a pas atteint le niveau des anti-VEGF approuvés. ¹⁾

7. État du développement et perspectives futures (rapport de phase de recherche)

Pour les patients : veuillez lire attentivement

Les informations suivantes concernent un médicament dont l’approbation par la FDA a été refusée et ne constituent pas un traitement disponible dans les hôpitaux généraux au Japon ou aux États-Unis. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels sur les développements médicaux futurs.

L’abicipar pegol a été refusé par la FDA en juin 2020. ¹⁾ Dans l’essai MAPLE, le taux d’IOI s’est amélioré à 8,9 %, mais il reste inférieur au niveau de moins de 1 % des anti-VEGF approuvés. ¹⁾

La plateforme technologique DARPin elle-même continue d’être étudiée et développée dans d’autres domaines médicaux tels que l’oncologie et l’immunologie. Les caractéristiques de haute affinité, haute stabilité et faible poids moléculaire des protéines à répétition d’ankyrine conçues sont considérées comme prometteuses en dehors de l’ophtalmologie.

Dans le traitement de la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l’âge, la prolongation de l’intervalle d’administration reste un défi important. Après le développement de l’abicipar, des anti-VEGF de nouvelle génération à action prolongée, tels que les formulations à haute dose d’aflibercept (administration toutes les 12 à 16 semaines) et le faricimab (administration jusqu’à 16 semaines), ont été approuvés. ³⁾

Le concept démontré par le développement de l’abicipar (action prolongée, faible poids moléculaire, très haute affinité) était significatif. Cependant, il est également devenu clair que le contrôle du risque d’inflammation intraoculaire est essentiel. Dans le développement futur de médicaments ophtalmiques à action prolongée, la purification du processus de fabrication et la minimisation de l’immunogénicité seront des enjeux importants.

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8. Références

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.