Abicipar Pegol

Pontos-chave em Resumo

Resumo deste Medicamento

• Novo agente anti-VEGF baseado em DARPin (proteína de repetição de anquirina projetada).
• A afinidade de ligação ao VEGF-A é de 486 fM, aproximadamente 87 vezes maior que a do ranibizumabe. ¹⁾
• A meia-vida intraocular é de 13 dias, permitindo administração fixa a cada 8–12 semanas. ¹⁾
• Os estudos de Fase 3 (CEDAR/SEQUOIA) demonstraram não inferioridade em relação ao ranibizumabe. ¹⁾
• Inflamação intraocular (IOI) ocorreu em até 15% dos pacientes nos estudos de Fase 3. ¹⁾
• Em junho de 2020, o FDA recusou a aprovação devido ao risco de IOI. ¹⁾

1. O que é Abicipar Pegol?

Abicipar pegol é um medicamento anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) desenvolvido pela Allergan (agora AbbVie). Foi desenvolvido para degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRI) e edema macular diabético (EMD).

Abicipar pertence a uma nova classe de proteínas de ligação chamadas DARPin (Proteínas Repetidas de Anquirina Projetadas). É composto por 4–6 domínios de repetição de anquirina, com peso molecular de 34 kDa. ¹⁾ É menor que o ranibizumabe (48 kDa), e uma cadeia de PEG (polietilenoglicol) é adicionada para reduzir a depuração renal e prolongar a retenção intraocular. ¹⁾

A afinidade de ligação ao VEGF-A é de 486 fM (femtomolar), aproximadamente 87 vezes maior que a do ranibizumabe (42,5 pM). ¹⁾ A meia-vida intraocular é de 13 dias, muito superior aos 7,2 dias do ranibizumabe. ¹⁾ Essa meia-vida longa permite reduzir o número de injeções para cerca de 10 ao longo de 104 semanas de tratamento (em comparação com 25 injeções mensais de ranibizumabe). ¹⁾

Em junho de 2020, o FDA recusou a aprovação devido à alta incidência de inflamação intraocular (IOI). ¹⁾ A relação benefício-risco foi considerada desfavorável. Também não foi aprovado no Japão.

Q Por que o Abicipar Pegol não foi aprovado pelo FDA?

A

Nos estudos de Fase 3, IOI (inflamação intraocular) ocorreu em até 15% dos pacientes, tornando a relação benefício-risco desfavorável. ¹⁾ Consulte a seção Segurança e Efeitos Colaterais para detalhes.

2. Mecanismo de Ação

O VEGF-A (fator de crescimento endotelial vascular A) desempenha um papel central na fisiopatologia da degeneração macular neovascular relacionada à idade. Está envolvido na formação de neovascularização coroidal sub-retiniana e no aumento da permeabilidade vascular. ¹⁾

Abicipar liga-se ao VEGF-A com alta afinidade, inibindo competitivamente sua ligação aos receptores de VEGF (VEGFR-1 e VEGFR-2). DARPin tem menor peso molecular em comparação com anticorpos monoclonais ou fragmentos Fab, acreditando-se que ofereça melhor penetração nos tecidos intraoculares. ¹⁾

Estudos pré-clínicos demonstraram que avisipar inibe efetivamente tanto a angiogênese quanto a permeabilidade vascular. ¹⁾

As injeções intravítreas frequentes da terapia anti-VEGF representam um grande fardo para os pacientes e o sistema de saúde. ¹⁾ Avisipar foi desenvolvido como o único agente anti-VEGF que demonstrou não inferioridade em relação ao ranibizumabe mensal com dose fixa a cada 3 meses (Q12). ¹⁾

3. Ensaios Clínicos

Avisipar foi desenvolvido através de um programa de ensaios clínicos multifásico.

Ensaios de Fase II

Ensaio REACH

O ensaio REACH é um ensaio de Fase II de 20 semanas envolvendo 64 pacientes com degeneração macular neovascular relacionada à idade. A comparação foi feita entre três grupos: avisipar 1 mg, avisipar 2 mg e ranibizumabe 0,5 mg. O grupo avisipar recebeu 3 injeções, enquanto o grupo ranibizumabe recebeu 5 injeções.

Na semana 20, a alteração na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) foi de +8,2 letras no grupo avisipar 1 mg, +10,0 letras no grupo 2 mg e +5,3 letras no grupo ranibizumabe. A redução na espessura retiniana central (CRT) foi de 116 μm, 103 μm e 138 μm, respectivamente.

Ensaio BAMBOO e Ensaio CYPRESS

O ensaio BAMBOO (Japão, 25 pacientes) e o ensaio CYPRESS (EUA, 25 pacientes) são ensaios de Fase II de 20 semanas.

No ensaio BAMBOO, a alteração na BCVA foi de +7,8 letras no grupo avisipar 1 mg, +8,9 letras no grupo 2 mg e +17,4 letras no grupo ranibizumabe. No ensaio CYPRESS, foi de +4,4 letras, +10,1 letras e +15,2 letras, respectivamente. O pequeno número de participantes limita a validade externa.

Ensaio PALM (para edema macular diabético)

Ensaio de Fase II de 28 semanas envolvendo 151 pacientes com edema macular diabético. A comparação foi feita entre 4 coortes (avisipar 1 mg a cada 8 semanas, avisipar 2 mg a cada 8 semanas, avisipar 2 mg a cada 12 semanas e ranibizumabe a cada 4 semanas). Na semana 28, a alteração na BCVA foi de +4,9 letras, +7,1 letras, +7,2 letras e +9,6 letras, respectivamente.

Ensaios de Fase III: CEDAR e SEQUOIA

O ensaio CEDAR (939 pacientes) e o ensaio SEQUOIA (946 pacientes) são ensaios randomizados controlados multicêntricos internacionais de 52 semanas. A comparação foi feita entre os grupos avisipar 2 mg a cada 12 semanas, avisipar 2 mg a cada 8 semanas e ranibizumabe 0,5 mg a cada 4 semanas.

As taxas combinadas de manutenção da acuidade visual estável foram de 93,2% no grupo Q8 semanas, 91,3% no grupo Q12 semanas e 95,8% no grupo ranibizumabe Q4 semanas; ambos os grupos de avisipar alcançaram não inferioridade em relação ao ranibizumabe. ¹⁾ O número de injeções foi de 6 a 8 nos grupos avisipar e 13 no grupo ranibizumabe. ¹⁾

Por outro lado, a taxa de incidência de IOI foi de 15,1% no grupo Q8 semanas, 15,4% no grupo Q12 semanas, contra 0,3% no grupo ranibizumabe, representando uma grande diferença. ¹⁾

Estudo de Segurança Fase II: Estudo MAPLE

O estudo MAPLE é um estudo aberto de Fase II para avaliar a segurança do avisipar com processo de fabricação aprimorado. ¹⁾ Incluiu 123 pacientes com degeneração macular neovascular relacionada à idade (83 sem tratamento prévio, 40 com tratamento prévio) observados por 28 semanas. A idade média foi de 78,3 anos. ¹⁾

O esquema de dosagem foi de 5 vezes: no início, semana 4, semana 8, semana 16 e semana 24. ¹⁾

A tabela a seguir mostra as taxas de IOI dos estudos de Fase 3 e do estudo MAPLE.

Estudo	Grupo Q8 semanas	Grupo Q12 semanas	Grupo controle
CEDAR/SEQUOIA	15,1%	15,4%	0,3%
MAPLE	8,9%	—	—

A incidência de IOI no estudo MAPLE foi de 8,9% (11/123), uma redução em relação aos 15,1–15,4% da Fase 3. ¹⁾ A gravidade da IOI foi: leve 2,4%, moderada 4,9%, grave 1,6%. ¹⁾ Todos os casos melhoraram com tratamento com esteroides, e não houve relatos de endoftalmite ou vasculite retiniana. ¹⁾

Quanto à eficácia, a taxa de manutenção da acuidade visual estável foi de 95,9% em todas as visitas e 97,6% na semana 28. ¹⁾ A alteração média na melhor acuidade visual corrigida foi de +3,6 letras (sem tratamento prévio +4,4 letras, com tratamento prévio +1,8 letras). ¹⁾ A redução média na CRT foi de −82,5 μm (sem tratamento prévio −98,5 μm, com tratamento prévio −45,5 μm). ¹⁾

Q Qual é o intervalo de dosagem do Avicipar em comparação com outros anti-VEGF?

A

Avicipar alcançou não inferioridade em relação ao ranibizumabe mensal com doses fixas a cada 8–12 semanas. Na semana 104, foram necessárias apenas cerca de 10 injeções, muito menos que as 25 do ranibizumabe. ¹⁾

4. Segurança e Efeitos Colaterais

Inflamação Intraocular (IOI)

A IOI é a maior preocupação de segurança do Avicipar. Nos estudos de Fase 3, a incidência de IOI foi de 15,1% no grupo Q8 semanas e 15,4% no grupo Q12 semanas, contrastando com 0,3% no grupo ranibizumabe. ¹⁾ No estudo MAPLE, a incidência caiu para 8,9% após melhoria no processo de fabricação, mas ainda não atingiu o nível dos anti-VEGF aprovados (<1%). ¹⁾

As apresentações clínicas da IOI incluíram irite, uveíte, vitrite e panuveíte. O tempo de início da IOI no estudo MAPLE foi após a primeira injeção em 27,3%, após a segunda em 18,2% e após a quarta em 54,5%. ¹⁾ Todos os casos melhoraram com tratamento com esteroides (tópico, oral ou subconjuntival). ¹⁾ Dos 11 pacientes que desenvolveram IOI, 8 recuperaram a melhor acuidade visual corrigida basal ou melhor no final do tratamento. ¹⁾

Risco de Inflamação Intraocular

Avicipar Pegol foi associado a inflamação intraocular (IOI) em até cerca de 15% dos pacientes. Esse alto risco inflamatório é a principal razão para a rejeição da aprovação pelo FDA. Atualmente, este medicamento não é aprovado no Japão nem nos Estados Unidos.

Análise das Causas da IOI

Acredita-se que impurezas derivadas de células hospedeiras (IIRMI) do processo de fabricação estejam envolvidas na indução da inflamação. ¹⁾ Testes in vitro mostraram que lotes de fabricação melhorados reduziram a resposta de IL-1β, IL-6 e TNF-α em células mononucleares do sangue periférico (PBMC). ¹⁾ As causas da IOI são multifatoriais, e a seringa e microgotas de óleo de silicone também podem contribuir. ¹⁾

Imunogenicidade

No estudo MAPLE, anticorpos anti-avisipabe foram detectados em 30,1% (37/123) dos pacientes. ¹⁾ Destes, 18,7% foram positivos para anticorpos neutralizantes. ¹⁾ 81,8% dos pacientes que desenvolveram IOI eram positivos para anticorpos, mas 75,7% dos pacientes positivos para anticorpos não desenvolveram IOI. ¹⁾ Seis dos 8 pacientes com título elevado (≥10.000) desenvolveram IOI. ¹⁾

Outros Eventos Adversos

Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE) relacionados à inibição sistêmica do VEGF ocorreram em 10,6%, com hipertensão em 5,7%. ¹⁾ TEAE oculares locais incluíram hemorragia subconjuntival 4,9%, descolamento do vítreo 4,9% e aumento da pressão intraocular 4,1%. ¹⁾

IOI do Fase 3

Incidência: Grupo Q8 semanas 15,1%, Grupo Q12 semanas 15,4%

Gravidade: Relatados endoftalmite e vasculite retiniana. Controle: Grupo ranibizumabe 0,3%

IOI do Estudo MAPLE

Incidência: 8,9% (11/123 pacientes)

Gravidade: Leve 2,4%, Moderada 4,9%, Grave 1,6%. Desfecho: Todos melhoraram com esteroides

Q Se ocorrer inflamação intraocular, a visão se recupera?

A

No estudo MAPLE, 8 dos 11 pacientes que desenvolveram IOI recuperaram a melhor acuidade visual corrigida basal ou melhor no final do tratamento. ¹⁾ Todos os casos melhoraram com esteroides (tópicos, orais ou subconjuntivais).

5. Comparação com Outros Anti-VEGF

O tratamento padrão para degeneração macular neovascular relacionada à idade é a injeção intravítrea de anti-VEGF, e atualmente vários medicamentos são aprovados. ³⁾ Anti-VEGF aprovados incluem ranibizumabe, aflibercepte, brolucizumabe, faricimabe e bevacizumabe (off-label). ³⁾

As diretrizes clínicas japonesas recomendam uma fase de carga (mensal × 3-4) seguida por uma fase de manutenção (PRN ou treat-and-extend). ²⁾ O método treat-and-extend demonstrou resultados visuais significativamente melhores do que o PRN. ²⁾

A singularidade do avisipabe foi alcançar não inferioridade com doses fixas a cada 3 meses. No entanto, a alta taxa de IOI foi uma barreira para a aprovação. O brolucizumabe também foi um medicamento problemático com inflamação intraocular (incluindo vasculite retiniana oclusiva), e o gerenciamento de risco de IOI tornou-se uma questão importante em todos os anti-VEGF. ³⁾

Ressalta-se que o ranibizumabe apresentou uma taxa de IOI de 38,1% nos estudos de fase 1/2, mas essa taxa diminuiu drasticamente após o aprimoramento da formulação. ¹⁾

Abaixo está uma comparação dos pesos moleculares e intervalos de dosagem de manutenção dos principais medicamentos anti-VEGF.

Medicamento	Peso Molecular	Intervalo de Dosagem de Manutenção
Avicipar	34 kDa	8–12 semanas (não aprovado)
Ranibizumabe	48 kDa	4 semanas ou mais
Aflibercepte	115 kDa	8 semanas ou mais

Sobre a Escolha da Terapia Anti-VEGF

Vários medicamentos anti-VEGF estão disponíveis para o tratamento da degeneração macular neovascular relacionada à idade. Consulte seu médico e escolha com base no intervalo de administração, perfil de efeitos colaterais e condição individual. O abicipar pegol não é atualmente aprovado e não pode ser usado na prática clínica regular.

Q Quais medicamentos anti-VEGF são atualmente usados para tratar a degeneração macular neovascular relacionada à idade?

A

Ranibizumabe, aflibercepte, brolucizumabe, faricimabe e bevacizumabe (off-label) são utilizados. ³⁾ Cada um difere em intervalo de administração, peso molecular e perfil de efeitos colaterais, sendo selecionado de acordo com a condição da doença e histórico do paciente.

6. Características Moleculares e Desafios do Processo de Fabricação

Características Estruturais do DARPin

O DARPin possui uma estrutura composta por 4-6 domínios de repetição de anquirina empilhados, com alta estabilidade térmica e alta afinidade seletiva por moléculas-alvo. ¹⁾ A modificação com PEG inibe a depuração renal e prolonga o tempo de retenção intraocular. ¹⁾

Desafios do Processo de Fabricação

O abicipar é produzido usando um sistema de expressão em E. coli. Durante esse processo, impurezas derivadas do hospedeiro, como proteínas de célula hospedeira (HCP), podem permanecer. ¹⁾ Acredita-se que essas impurezas induzam a liberação de citocinas ou atuem como adjuvante imunológico, causando inflamação. ¹⁾

Como a injeção intravítrea é administrada em um espaço fechado de pequeno volume, as impurezas não são facilmente diluídas. Portanto, a formulação requer níveis ultrabaixos de impurezas. ¹⁾

O processo de fabricação melhorado utilizou cromatografia de alta resolução para remover impurezas pró-inflamatórias derivadas de E. coli. ¹⁾ Os resultados da avaliação in vitro (usando PBMC humano) dessa melhoria são mostrados abaixo.

Lote de Fabricação da Fase 3

Taxa de resposta de IL-1β: 2%

Taxa de resposta de IL-6: 12%

Taxa de resposta de TNF-α: 21%

Lote MAPLE Melhorado

Taxa de resposta de IL-1β: 0%

Taxa de resposta de IL-6: 0%

Taxa de resposta de TNF-α: 10%

No lote melhorado, a resposta de citocinas inflamatórias diminuiu significativamente. ¹⁾ Acredita-se que essa melhoria na fabricação contribuiu para a redução da taxa de IOI no estudo MAPLE (de 15% para 8,9%), mas ainda não atingiu o nível dos medicamentos anti-VEGF aprovados. ¹⁾

7. Situação do Desenvolvimento e Perspectivas Futuras (Relatórios de Fase de Pesquisa)

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir é sobre um medicamento que teve sua aprovação negada pelo FDA e atualmente não é um tratamento disponível em hospitais gerais no Japão ou nos Estados Unidos. São informações de referência para profissionais sobre o desenvolvimento médico futuro.

O FDA negou a aprovação do Abicipar Pegol em junho de 2020. ¹⁾ No estudo MAPLE, a taxa de IOI melhorou para 8,9%, mas ainda ficou abaixo do nível dos medicamentos anti-VEGF aprovados (menos de 1%). ¹⁾

A plataforma tecnológica DARPin em si continua sendo pesquisada e desenvolvida em outras áreas médicas, como oncologia e imunologia. As características das proteínas de repetição de anquirina projetadas (alta afinidade, alta estabilidade, baixo peso molecular) são consideradas promissoras também fora da oftalmologia.

No tratamento da degeneração macular neovascular relacionada à idade, o prolongamento dos intervalos de dosagem continua sendo um desafio importante. Após o desenvolvimento do Abicipar, medicamentos anti-VEGF de ação prolongada de nova geração, como a formulação de alta dose de Aflibercept (dosagem a cada 12-16 semanas) e Faricimab (até 16 semanas), foram aprovados. ³⁾

O conceito demonstrado pelo desenvolvimento do Abicipar (ação prolongada, baixo peso molecular, altíssima afinidade) foi significativo. No entanto, também ficou claro que o controle do risco de inflamação intraocular é indispensável. No futuro desenvolvimento de medicamentos oftálmicos de ação prolongada, a purificação do processo de fabricação e a minimização da imunogenicidade são posicionadas como desafios importantes.

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8. Referências

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, Patel S, Wykoff CC, Eichenbaum D, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2023;17:1367-1384. doi:10.2147/OPTH.S405994. PMID:37197577; PMCID:PMC10184835.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, Fawzi A, Lim JI, Vemulakonda GA, Ying GS. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65. doi:10.1016/j.ophtha.2019.09.024. PMID:31757502.