Avacincaptad pegol (ACP) é um aptâmero de RNA peguilado que se liga ao complemento C5. O nome comercial é IZERVAY. Desenvolvido pela Astellas Pharma, é fornecido como solução para injeção intravítrea. Em agosto de 2023, a FDA dos EUA o aprovou como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade 1). É o segundo medicamento aprovado para AG, depois do pegcetacoplan (Syfovre), um inibidor do complemento C3/C3b 2).
AG (atrofia geográfica) é uma forma avançada de degeneração macular relacionada à idade, causando perda irreversível da visão devido à atrofia do epitélio pigmentar da retina (EPR), fotorreceptores e lâmina capilar coroidal 1). A prevalência global de AG é de cerca de 8,7%, afetando aproximadamente 5 milhões de pessoas (1–1,6 milhão nos EUA) 1). É a principal causa de perda de visão central em pessoas com mais de 55 anos, com prevalência de 3,5% aos 75 anos e cerca de 22% acima dos 90 anos 1). Cerca de 20% dos casos de cegueira legal nos EUA e cerca de 26% no Reino Unido são atribuídos à AG 3). Em nosso país, afeta homens e mulheres acima de 50 anos (homens:mulheres ≈ 3:1), começando com metamorfopsia e escotoma central, progredindo para acuidade visual corrigida inferior a 0,1.
É um aptâmero de RNA peguilado que inibe o complemento C5. Aprovado pela FDA em 2023 como tratamento para atrofia geográfica, retarda a expansão das lesões de AG, mas ainda não demonstrou restaurar tecido atrofiado ou melhorar a visão. Consulte a seção “Tratamento Padrão” para detalhes.
Os principais sintomas subjetivos da GA são os seguintes1).
A GA causa uma diminuição mais lenta da acuidade visual em comparação com a degeneração macular exsudativa relacionada à idade, mas seu impacto a longo prazo na função visual é significativo2). Em dois anos, cerca de 75% dos olhos afetados perdem 5 letras, cerca de 50% perdem 10 letras (3 linhas) e cerca de 25% perdem 15 letras (6 linhas)3). A progressão da GA afeta negativamente a qualidade de vida (tanto visual quanto geral) e está associada a dificuldades na vida independente e na saúde mental3). Também foi relatado aumento de depressão e ansiedade4).
Em dois anos, cerca de 75% dos olhos perdem 5 letras (1 linha), cerca de 50% perdem 10 letras (3 linhas) e cerca de 25% perdem 15 letras (6 linhas) de acuidade visual3). Uma única lesão envolvendo a fóvea apresenta alto risco de diminuição da acuidade visual, enquanto lesões múltiplas crescem mais rapidamente, mas seu impacto na acuidade visual é relativamente mais lento4).
Exame de Fundo de Olho
Área de atrofia: Área hipopigmentada com bordas nítidas e margens recortadas (scalloped).
Achados perilesionais: Drusas e alterações pigmentares são observadas ao redor da lesão.
Fenótipo da lesão: Zona de atrofia bem definida do EPR e/ou da lâmina coriocapilar2).
FAF・OCT
Autofluorescência do Fundo (FAF): Hipoautofluorescência escura devido à deficiência de lipofuscina. O padrão de hiperautofluorescência circundante prediz a taxa de expansão da GA.
OCT (Retina externa): Perda da camada nuclear externa, zona elipsoide (EZ), zona de interdigitação, perda do EPR e hipertransmissão coroidal. A integridade da EZ é útil para prever o prognóstico da acuidade visual4).
A GA é uma forma avançada de degeneração macular relacionada à idade, e seus fatores de risco se sobrepõem aos fatores de risco gerais da degeneração macular relacionada à idade.
Fatores de risco não modificáveis:
Fatores de risco modificáveis:
Contexto patológico: O acúmulo de drusas induz degeneração dos fotorreceptores e do EPR, progredindo para atrofia 1). A ativação anormal do sistema complemento desempenha um papel importante no início e progressão da GA 1)3). As lesões precursoras da GA são anormalidades do epitélio pigmentar da retina (pigmentação irregular, hiperpigmentação, hipopigmentação) e drusas moles.
Para o diagnóstico de GA, recomenda-se uma combinação de imagens multimodais 2).
As características de cada exame são mostradas abaixo.
| Método de Exame | Objetivo Principal | Observações Especiais |
|---|---|---|
| Autofluorescência do Fundo (FAF) | Medição da área de GA | Método de medição padrão. A velocidade de progressão também pode ser estimada |
| OCT (SD/SS) | Avaliação da retina externa e EPR | Predição do prognóstico visual com base na integridade da EZ 4) |
| Microperimetria | Quantificação da sensibilidade retiniana | Permite avaliação da função residual 4) |
Administração de ACP: 2 mg (0,1 mL da solução 20 mg/mL) como injeção intravítrea uma vez ao mês 1).
A eficácia do ACP foi avaliada em dois estudos randomizados duplo-cegos: GATHER1 (Fase 2/3) e GATHER2 (Fase 3).
| Estudo | Taxa de inibição da expansão da GA | Estatística |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 meses, transformação raiz quadrada) | Redução de 27,4% | p=0,00727) |
| GATHER1 (18 meses, valores observados) | Redução de 32,2% | IC 95% 0,480–1,8338) |
| GATHER2 (12 meses, valores observados) | Redução de 17,7% | p=0,0041) |
Os resultados de 12 meses do GATHER2 por Khanani et al. (2023) mostraram inibição significativa na taxa de crescimento da GA no grupo ACP (n=271) vs grupo sham (n=269) de 0,336 vs 0,392 mm/ano (diferença 0,056 mm/ano; IC 95% 0,016–0,096; p=0,006)6).
Os dados de 24 meses do GATHER2 mostraram redução de 14% no grupo de dose mensal e redução de 19% no grupo que mudou de dose mensal para dose bimestral após 12 meses2).
Nenhuma melhora significativa na melhor acuidade visual corrigida foi demonstrada no GATHER1 e GATHER21)2). No entanto, a análise post-hoc sugeriu perda de 15 letras ou mais na melhor acuidade visual corrigida de 4,0% no grupo ACP vs 7,6% no grupo sham, com redução de 56% no risco de perda persistente de 15 letras (HR 0,44; IC 95% 0,21–0,92)1)5).
O inibidor do complemento C3/C3b pegcetacoplan (Syfovre) nos ensaios de fase 3 OAKS/DERBY, com administração mensal, mostrou inibição da expansão da GA de 21% (ensaio OAKS) em 12 meses 2).
Os principais efeitos colaterais (combinados GATHER1 e GATHER2) são mostrados abaixo 1).
| Efeitos colaterais | Grupo ACP | Grupo sham |
|---|---|---|
| Hemorragia subconjuntival | 13% | 9% |
| Aumento da pressão intraocular | 9% | 1% |
| Visão turva | 8% | 5% |
| Conversão neovascular macular | 7% | 4% |
| Dor ocular | 4% | 3% |
Não houve relatos de endoftalmite ou neuropatia óptica isquêmica em 12 meses1). O aumento da pressão intraocular é principalmente transitório e relacionado à técnica de injeção1).
Risco de conversão neovascular macular: no GATHER1, grupo ACP 2mg 9,0% vs sham 2,7%; no GATHER2, ACP 2mg 6,7% vs sham 4,1%1). Caso ocorra neovascularização macular (neovascularização coroidal), é necessário tratamento anti-VEGF2).
Contraindicações: Pacientes com infecção ocular ou periocular, ou inflamação intraocular ativa.
Os estudos GATHER não demonstraram melhora significativa na melhor acuidade visual corrigida1)2). No entanto, uma análise post-hoc sugeriu redução de 56% no risco de perda de 15 letras ou mais (HR 0,44), indicando potencial contribuição para a manutenção da visão a longo prazo5).
Nos dados agrupados do estudo GATHER, a conversão para neovascularização macular foi observada em 7% do grupo de tratamento e 4% do grupo sham 2). Quando ocorre neovascularização macular, é tratada com terapia anti-VEGF. A monitorização regular com OCT é essencial.
A ativação anormal do sistema complemento desempenha um papel central no início e progressão da GA.
O sistema complemento é composto por três vias: via clássica, via das lectinas e via alternativa 1). As três vias convergem na clivagem de C3 pela C3 convertase (C3 → C3a + C3b) 1). Em seguida, a C5 convertase cliva C5 em C5a (anafilatoxina) e C5b 1).
Com o envelhecimento, a regulação positiva da expressão de genes relacionados ao sistema complemento aumenta 1). Polimorfismos genéticos em CFH, CFB, C3 e ARMS2 estão associados à suscetibilidade à GA 1)2).
ACP é um oligonucleotídeo de fita simples sintetizado quimicamente, e a peguilação confere estabilidade biológica e retarda a depuração 1).
ACP liga-se com alta afinidade a C5, inibindo sua clivagem em C5a e C5b 1).
Vantagem teórica da inibição de C5: Preservar C3a (que possui funções anti-inflamatórias e de defesa do hospedeiro) enquanto bloqueia o recrutamento do inflamassoma e a formação de MAC 1). Enquanto os inibidores de C3 podem prejudicar as funções de defesa contra infecções, a inibição de C5 é considerada mais seletiva 1).
Acredita-se que os produtos da clivagem de C5, C5a e MAC, promovam a progressão da GA através de lesão inflamatória ao EPR 1). Ao inibir C5, a formação de MAC e a produção de C5a são prevenidas, enquanto as funções anti-inflamatórias e de defesa do hospedeiro de C3a são preservadas. Como a inibição de C3 pode aumentar o risco de infecção, C5 é considerado um alvo mais seguro 1).
Os dados de 24 meses do GATHER2 mostraram inibição da expansão da atrofia geográfica de 14% no grupo de dose mensal e 19% no grupo que mudou para dose bimestral após 12 meses2). Isso sugere que a mudança para dose bimestral pode não reduzir a taxa de inibição da atrofia geográfica, e a otimização dos intervalos de dosagem é um desafio futuro.
Uma análise post-hoc sugeriu uma redução de 56% no risco de perda visual sustentada de mais de 15 letras (HR 0,44), mas esta é uma análise post-hoc e exploratória, não uma conclusão definitiva1)5). Ensaios prospectivos com desfecho visual como critério primário são necessários para verificação.
A utilidade da integridade da zona elipsoide (EZ) como biomarcador está sendo explorada1). A pesquisa sobre predição da função visual a partir de biomarcadores de OCT usando aprendizado de máquina também está em andamento4). A importância da detecção precoce e intervenção precoce da atrofia geográfica é enfatizada1), e espera-se que esses biomarcadores sejam estabelecidos como ferramentas de prognóstico.
A elucidação do mecanismo de aumento do risco de neovascularização macular (neovascularização coroidal) devido à inibição do complemento é um importante desafio remanescente1). Há a hipótese de que o sistema complemento também está envolvido na inibição da angiogênese, e a elucidação desse equilíbrio acredita-se que influenciará o design de medicamentos no futuro.
