Definizione
Similarità con il prodotto di riferimento: nessuna differenza clinicamente significativa in sicurezza, purezza e attività
Specificità di produzione: prodotto utilizzando cellule viventi. Riproduzione di una molecola identica impossibile
Biosimilari in oftalmologia
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è un biosimilare?
Sezione intitolata “1. Cos’è un biosimilare?”Un biosimilare è un prodotto biologico altamente simile a un farmaco biologico già approvato (prodotto di riferimento), senza differenze clinicamente significative in termini di sicurezza, purezza e attività 7).
Si differenzia sostanzialmente dai farmaci generici prodotti per sintesi chimica. I biosimilari sono prodotti utilizzando cellule viventi (E. coli, lieviti, cellule di ovaio di criceto cinese, ecc.), pertanto hanno un peso molecolare elevato e una struttura complessa. È impossibile riprodurre una molecola identica al prodotto di riferimento; sono quindi considerati altamente simili. Lo sviluppo di un prodotto di riferimento richiede 10-15 anni e 1,2-2,5 miliardi di dollari, mentre quello di un biosimilare richiede circa 8-10 anni e un costo di circa un decimo.
I biosimilari più importanti in oftalmologia sono quelli dei farmaci anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) utilizzati per la degenerazione maculare legata all’età (nAMD), l’edema maculare diabetico e le occlusioni venose retiniche.
Differenza dai generici
Complessità molecolare: molecole proteiche grandi e complesse, a differenza dei farmaci a piccole molecole
Metodo di produzione: richiede cellule viventi, non sintesi chimica
Costo di sviluppo
Prodotto di riferimento: 10-15 anni, 1,2-2,5 miliardi di dollari
Biosimilare: 8-10 anni, costo circa un decimo
Estrapolazione delle indicazioni
Principio di estrapolazione: Per le indicazioni per le quali non sono stati condotti studi clinici, possono essere riconosciute le stesse indicazioni del prodotto di riferimento.
Q
Qual è la differenza tra un biosimilare e un farmaco generico?
A
I farmaci generici hanno la stessa formula chimica del prodotto di riferimento, mentre i biosimilari sono molecole proteiche complesse prodotte in cellule viventi, altamente simili ma non identiche al prodotto di riferimento. A causa della complessità del processo di produzione, i costi di sviluppo sono più elevati e i requisiti degli studi clinici per l’approvazione differiscono da quelli dei generici.
2. Processo di approvazione e quadro normativo
Sezione intitolata “2. Processo di approvazione e quadro normativo”Negli Stati Uniti, nel 2009 è stato emanato il Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA), che ha stabilito i criteri di approvazione per i biosimilari. Per l’approvazione dei biosimilari oftalmici, mentre per il farmaco di riferimento sono generalmente richiesti due studi clinici comparativi, per un biosimilare può essere sufficiente un singolo studio clinico comparativo appropriato 7).
Gli studi di approvazione per i biosimilari oftalmici per la nAMD richiedono un periodo di follow-up di almeno 9 mesi e devono dimostrare l’equivalenza in termini di sicurezza ed efficacia rispetto al prodotto di riferimento 8).
Prodotto intercambiabile
Sezione intitolata “Prodotto intercambiabile”Un prodotto intercambiabile è un biosimilare a cui è stato concesso uno status speciale che ne consente la sostituzione in farmacia al prodotto di riferimento senza l’intervento del medico prescrittore. Per il riconoscimento dell’intercambiabilità sono necessari dati aggiuntivi che dimostrino che la sicurezza e l’efficacia vengono mantenute anche dopo molteplici passaggi dal prodotto di riferimento al biosimilare e viceversa.
Q
Cosa significa «prodotto intercambiabile»?
A
Si tratta di un prodotto che può essere sostituito in farmacia dal prodotto di riferimento al biosimilare a discrezione del farmacista senza modifica della prescrizione medica. Cimerli (ranibizumab-eqrn) ha ottenuto lo status di prodotto intercambiabile per tutte e cinque le indicazioni, e Byooviz ha anch’esso ottenuto lo status di intercambiabilità 7). Il riconoscimento dell’intercambiabilità gioca un ruolo importante nella diffusione dei biosimilari e nella riduzione dei costi sanitari.
3. Biosimilari approvati in ambito oftalmico
Sezione intitolata “3. Biosimilari approvati in ambito oftalmico”Biosimilari del ranibizumab
Sezione intitolata “Biosimilari del ranibizumab”I biosimilari del ranibizumab (prodotto di riferimento: Lucentis) sono approvati in diversi paesi, inclusi Stati Uniti e Giappone.
Di seguito sono elencati i principali biosimilari del ranibizumab:
| Nome del prodotto | Denominazione comune (suffisso INN) | Anno di approvazione (Stati Uniti) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Giappone) | Ranibizumab BS | Settembre 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11) : Primo biosimilare oftalmico approvato dalla FDA negli Stati Uniti nel 20217). In uno studio randomizzato controllato di fase 3 su 705 pazienti con nAMD, la differenza nella migliore acuità visiva corretta (BCVA) rispetto al ranibizumab di riferimento è stata di -0,8 lettere, confermando l’equivalenza a un anno2),4). L’analisi di immunogenicità ha mostrato un’espressione di anticorpi anti-farmaco (ADA) simile tra SB11 e il prodotto di riferimento, senza effetti su farmacocinetica o sicurezza3). Byooviz ha successivamente ottenuto lo status di prodotto intercambiabile7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201) : Approvato dalla FDA nel 20227). Nello studio COLUMBUS-AMD (477 pazienti), il miglioramento medio della migliore acuità visiva corretta è stato di +7,8 lettere nel gruppo FYB201 rispetto a +8,0 lettere nel gruppo di riferimento, confermando l’equivalenza5). È stato riconosciuto come prodotto intercambiabile per tutte e cinque le indicazioni approvate del ranibizumab7). Si tratta di un prodotto che ha ottenuto la designazione di biosimilare sulla base dei dati degli studi di fase 35).
Ranibizumab BS in Giappone : Approvato a settembre 2021 per la neovascolarizzazione coroidale miopica (CNV)1). Uno studio randomizzato controllato su 351 pazienti prima dell’approvazione ha confermato l’equivalenza con il prodotto di riferimento e non si sono verificati casi di irite1). Una revisione sistematica di diversi biosimilari ha anche mostrato risultati equivalenti al prodotto di riferimento6).
Biosimilari di aflibercept
Sezione intitolata “Biosimilari di aflibercept”Nel 2024, cinque biosimilari di aflibercept (prodotto di riferimento: Eylea) sono stati approvati dalla FDA8),9). Tutti sono formulazioni iniettabili intravitreali da 2 mg e il loro profilo di eventi avversi è coerente con quello dell’aflibercept di riferimento7).
Di seguito sono elencati i biosimilari di aflibercept approvati:
| Nome del prodotto | Denominazione comune (suffisso INN) | Produttore |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Evidenze di efficacia e sicurezza
Sezione intitolata “4. Evidenze di efficacia e sicurezza”Efficacia
Sezione intitolata “Efficacia”Numerosi ampi studi randomizzati di fase 3 hanno confermato che l’efficacia dei biosimilari del ranibizumab è equivalente a quella del prodotto di riferimento2),4),5).
Nello studio di fase 3 di Woo et al. (2021) (nAMD, 705 pazienti), la variazione della migliore acuità visiva corretta a 52 settimane era comparabile tra SB11 (Byooviz) e ranibizumab di riferimento (differenza: −0,8 lettere), soddisfacendo i criteri di equivalenza statistica2).
Nello studio COLUMBUS-AMD di Holz et al. (2022) (nAMD, 477 pazienti), il miglioramento medio dell’acuità visiva era di +7,8 lettere nel gruppo FYB201 (Cimerli) rispetto a +8,0 lettere nel gruppo di riferimento, entro il margine di equivalenza predefinito5).
D’altra parte, i dati prospettici a lungo termine sono ancora limitati e l’accumulo di evidenze su follow-up superiori a 5 anni rimane una sfida futura7).
Sicurezza e immunogenicità
Sezione intitolata “Sicurezza e immunogenicità”L’immunogenicità è un aspetto particolarmente importante nella valutazione della sicurezza dei biosimilari.
Bressler et al. (2023) hanno riportato in un’analisi post-hoc di SB11 che l’incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) era comparabile tra SB11 e ranibizumab di riferimento e che la presenza di ADA non influenzava significativamente la farmacocinetica, l’acuità visiva o la sicurezza3).
È necessario notare che se la composizione degli eccipienti differisce dal prodotto di riferimento, ciò può influenzare il profilo di sicurezza8).
Infiammazione intraoculare non infettiva post-iniezione: un evento avverso raramente riportato è l’infiammazione non infettiva del segmento anteriore dopo somministrazione di biosimilare.
Tetsumoto et al. (2024) hanno riportato il caso di un uomo di 74 anni che ha sviluppato un’infiammazione acuta non infettiva del segmento anteriore dopo iniezione intravitreale di biosimilare di ranibizumab1). Il paziente ha ricevuto l’iniezione 2 giorni dopo la vaccinazione anti-COVID-19 e entro 24 ore sono comparse cellule in camera anteriore 3+ e flare 2+. I sintomi si sono attenuati al giorno 4 con colliri a base di betametasone.
Come meccanismo dell’infiammazione intraoculare asettica, si ipotizza che gli epitopi estranei specifici del biosimilare vengano riconosciuti dalle cellule presentanti l’antigene, innescando l’attivazione immunitaria 1). È stato anche suggerito che l’attivazione immunitaria dopo la vaccinazione anti-COVID-19 possa aver potenziato sinergicamente l’infiammazione 1). Attualmente, si raccomanda un intervallo di almeno 2 settimane tra la vaccinazione anti-COVID-19 e l’iniezione intravitreale di anti-VEGF 1).
Si noti che l’endoftalmite (infettiva 0,02-0,14%, asettica 0,005-4,4%) è un evento avverso noto anche con i farmaci anti-VEGF di riferimento 1) e non è un rischio specifico dei biosimilari.
Q
L'effetto del biosimilare è lo stesso del prodotto di riferimento?
A
Diversi studi randomizzati di fase III hanno confermato che il miglioramento dell’acuità visiva è statisticamente equivalente a quello del prodotto di riferimento 2),4),5). Tuttavia, i dati prospettici a lungo termine (oltre 5 anni) sono ancora limitati 7) e la continua raccolta di dati in futuro è importante.
5. Costo e impatto economico-sanitario
Sezione intitolata “5. Costo e impatto economico-sanitario”I farmaci anti-VEGF rappresentano oltre il 10% della spesa totale della Parte B di Medicare (assicurazione pubblica statunitense per anziani), e ranibizumab e aflibercept sono tra i farmaci più costosi.
Il costo di acquisto all’ingrosso (WAC) dei biosimilari è significativamente inferiore a quello dei prodotti di riferimento.
| Prodotto | Dosaggio | WAC (per flaconcino) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0,5 mg | 1.130 $ |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0,3 mg | 816 dollari |
Se tutti i pazienti passassero dal prodotto di riferimento al biosimilare di ranibizumab, Medicare potrebbe risparmiare circa 132 milioni di dollari all’anno e i pazienti circa 33,6 milioni di dollari all’anno in termini di compartecipazione.
Negli Stati Uniti, l’Inflation Reduction Act (IRA, 2022) ha aumentato il pagamento aggiuntivo per i biosimilari (maggiorazione ASP) dal tradizionale 6% all’8%, costituendo un incentivo alla prescrizione di biosimilari.
Riduzione dei costi sanitari
Medicare complessivo: risparmio annuo stimato di circa 132 milioni di dollari
Compartecipazione del paziente: riduzione annua stimata di circa 33,6 milioni di dollari
Promozione della concorrenza sui prezzi
WAC inferiore rispetto al prodotto di riferimento: Byooviz 1.130 dollari, Cimerli 816 dollari (equivalente 0,5 mg e 0,3 mg)
Inflation Reduction Act: maggiorazione ASP aumentata dal 6% all’8%
Miglioramento dell'accesso
Prodotti intercambiabili: sostituzione in farmacia possibile, migliora l’accesso dei pazienti
Estrapolazione delle indicazioni: utilizzabile per le stesse malattie del prodotto di riferimento
Q
Quanto si possono ridurre i costi passando ai biosimilari?
A
Se tutti i pazienti passassero dal prodotto di riferimento al biosimilare del ranibizumab, si prevede un risparmio annuo di circa 132 milioni di dollari per Medicare e di circa 33,6 milioni di dollari per i pazienti. Includendo anche il biosimilare dell’aflibercept, si prevedono risparmi ancora maggiori.
6. Prospettive future e biosimilari in sviluppo
Sezione intitolata “6. Prospettive future e biosimilari in sviluppo”Biosimilari in sviluppo
Sezione intitolata “Biosimilari in sviluppo”Dopo ranibizumab e aflibercept, diversi biosimilari di farmaci anti-VEGF sono in fase di sviluppo e revisione. I prodotti in sviluppo rappresentativi includono CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, SB15 (biosimilare dell’aflibercept) e altri.
Per quanto riguarda i biosimilari del bevacizumab (Avastin), sono in discussione questioni legali e normative, e ci sono sfide per l’approvazione in campo oftalmico.
Accumulo di dati a lungo termine
Sezione intitolata “Accumulo di dati a lungo termine”L’accumulo di dati prospettici di sicurezza ed efficacia a lungo termine è la questione più importante 7). Poiché gli attuali RCT di fase 3 hanno principalmente un periodo di follow-up di 1-2 anni, sono necessari dati di follow-up a lungo termine di 5 anni o più. Anche la raccolta di prove dal mondo reale (RWE) sta diventando sempre più importante.
Sfide future
Sezione intitolata “Sfide future”- Espansione delle prove sull’intercambiabilità (switching) tra biosimilari
- Estensione delle indicazioni approvate in vari paesi, incluso il Giappone
- Miglioramento dell’educazione e dell’informazione per pazienti e operatori sanitari
- Istituzione di sistemi di prescrizione e dispensazione (chiarimento delle regole di sostituzione per i prodotti intercambiabili)
7. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “7. Riferimenti bibliografici”- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.