La bestrofinopatía (bestrophinopathy) es un grupo de enfermedades retinianas hereditarias causadas por mutaciones en el gen BEST1 (anteriormente VMD2). Afecta principalmente al epitelio pigmentario de la retina (EPR) y se caracteriza por la acumulación de material similar a la yema de huevo en la mácula. Fue reportada por primera vez por J.E. Adams en 1883, y Friedrich Best la describió en detalle en 1905 como una enfermedad familiar autosómica dominante.
El gen BEST1 se encuentra en el cromosoma 11q12.3 y consta de 11 exones. Codifica una proteína transmembrana de 585 aminoácidos (Best1) que funciona como un canal de cloruro activado por Ca²⁺ (CaCC) con estructura homopentamérica, localizado en la membrana basolateral de las células del EPR9). Se han reportado más de 250 mutaciones patogénicas, y las mutaciones en BEST1 se detectan en el 3.9% (aproximadamente 3,000 familias) al 7.8% (aproximadamente 7,000 casos) de todos los pacientes con distrofia retiniana hereditaria (DRH). En pacientes pediátricos con DRH, esta tasa alcanza el 18–36%10).
Los subtipos principales de bestrofinopatía son los siguientes cuatro.
BVMD
Distrofia macular viteliforme de Best: El subtipo más común. Herencia autosómica dominante. Inicio en la infancia o adolescencia (3-15 años). Prevalencia de 1/5.000 a 1/67.000. Se caracteriza por lesiones maculares clásicas en forma de “huevo frito”.
ARB
Bestrofinopatía autosómica recesiva: Herencia autosómica recesiva. Inicio entre los 4 y 40 años. Depósitos amarillos subrretinianos multifocales bilaterales simétricos. Asociada a hipermetropía y acortamiento de la longitud axial, con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado. Prevalencia aproximada de 1/1.000.000.
AVMD
Distrofia macular viteliforme de inicio en el adulto: Inicio entre los 30 y 50 años. Las lesiones son más pequeñas y la progresión más lenta que en la BVMD.
ADVIRC
Vitreorretinocoroidopatía autosómica dominante: Carece de lesiones viteliformes. Se caracteriza por una banda de pigmento desde el ecuador hasta la ora serrata. Prevalencia aproximada de 1/1,000,000.
La BVMD se hereda de forma autosómica dominante, pero muestra penetrancia incompleta y expresividad variable. Algunas personas con la mutación pueden no desarrollar la enfermedad. Por el contrario, la ARB es autosómica recesiva; si ambos padres son portadores, el hijo tiene un 25% de probabilidad de desarrollar la enfermedad. En cualquier caso, se recomienda asesoramiento genético.
La BVMD generalmente se presenta en la infancia o adolescencia (típicamente entre los 3 y 15 años). Inicialmente, la agudeza visual se ve mínimamente afectada, y la visión se mantiene relativamente buena a pesar de los hallazgos dramáticos del fondo de ojo.
La BVMD tiene seis etapas clínicas. La siguiente tabla muestra los hallazgos del fondo de ojo y la agudeza visual estimada para cada etapa.
| Etapa | Hallazgos del fondo de ojo | Agudeza visual |
|---|---|---|
| I Etapa previteliforme | Solo cambios en el EPR/normal | Normal |
| Estadio II: viteliforme | Lesión en “huevo frito” | Normal a levemente disminuida |
| Estadio III: pseudohipopión | Formación de capa de lipofuscina | Igual que en estadio II |
| IV Etapa de rotura del vitelo | Aspecto de huevo revuelto | Normal a ligeramente disminuido |
| V Etapa atrófica | Atrofia del EPR/retina | 20/30 a 20/200 |
| Estadio VI (estadio CNV) | Neovascularización coroidea | ≤20/200 |
El estadio I (previteliforme) presenta agudeza visual normal con solo anomalías en el EOG. En el estadio II (viteliforme), aparece una lesión viteliforme clásica en forma de “huevo frito”, y el 30% de los pacientes presentan lesiones ectópicas. En el estadio III (seudohippopión), el material amarillo se deposita solo inferiormente por gravedad, asemejando un seudohippopión. El estadio IV (vitelirruptivo) muestra una apariencia de “huevo revuelto” al romperse la lesión, también llamado “estadio de huevo revuelto”. El estadio V (atrófico) implica atrofia del EPR central y la retina. En el estadio VI (estadio CNV), se produce neovascularización coroidea en aproximadamente el 20% de los pacientes. La pérdida visual ocurre a menudo en la edad adulta y rara vez empeora a menos de 0.1.
Los hallazgos adicionales de la imagen multimodal son los siguientes1).
Hallazgos clínicos de ARB9): Depósitos amarillos subretinianos multifocales simétricos bilaterales, hiperautofluorescencia en FAF, líquido subretiniano/quistes intrarretinianos/elongación de los segmentos externos de los fotorreceptores en OCT, riesgo de glaucoma de ángulo cerrado por acortamiento axial, electrorretinograma normal, pérdida del pico luminoso en EOG.
En las etapas iniciales de la BVMD, los fotorreceptores conos aún mantienen su función. La agudeza visual se conserva mientras el grosor de la ONL y la integridad de la EZ se mantengan en la OCT. La disociación entre los hallazgos del fondo de ojo y la agudeza visual es una característica clínica de la BVMD y proporciona una pista para el diagnóstico.
El gen causante de la bestrofinopatía es BEST1 (VMD2)9). La BVMD es un trastorno autosómico dominante caracterizado por penetrancia incompleta y expresividad variable. La ARB es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas9).
Las mutaciones representativas reportadas incluyen las siguientes.
Los patrones viteliformes también pueden ocurrir por mutaciones en genes distintos de BEST1, y los diagnósticos diferenciales incluyen PRPH2, IMPG1, IMPG2 y THRB 3), 7). En particular, se ha informado que mutaciones en el gen THRB (receptor beta de hormona tiroidea) causan distrofia macular viteliforme, con alta variabilidad fenotípica intrafamiliar 3).
La ARB a menudo se asocia con hipermetropía y acortamiento de la longitud axial, y se debe prestar atención al riesgo de desarrollar glaucoma de ángulo cerrado 9). Además, los cambios hormonales durante la pubertad pueden contribuir al riesgo de desarrollar CNV 6).
El diagnóstico de la bestrofinopatía combina pruebas electrofisiológicas, morfológicas y genéticas.
EOG
Relación de Arden: disminuida uniformemente (≤1.5) en todas las bestrofinopatías. La combinación con un electrorretinograma normal es característica. En la ARB, el pico de luz del EOG está ausente. Esta es la prueba de detección más importante para esta enfermedad.
OCT/FAF
OCT: Evalúa la localización y composición de la lesión. Útil para la clasificación del tipo de lesión (viteliforme/mixta/SRF/atrofia). La alteración de la EZ se correlaciona más fuertemente con la pérdida de agudeza visual. FAF: Confirma los cambios en la autofluorescencia según el estadio de la enfermedad.
OCTA
A continuación se describen los detalles de cada examen.
En todas las bestrofinopatías se observa uniformemente una reducción de la relación de Arden del EOG (≤1.5), y la combinación con un ERG normal es característica. El diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas de BEST1. La OCTA es la más útil para detectar complicaciones de MNV, y también puede detectar NV quiescente.
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la BVMD y la distrofia viteliforme de Best. El objetivo principal del tratamiento es la detección temprana y el manejo de las complicaciones (especialmente la CNV), así como la preservación de la función visual.
Cuando se confirma MNV exudativa (neovascularización coroidea), está indicada la terapia anti-VEGF. Para la MNV no exudativa, se recomienda la observación sin tratamiento, ya que el tratamiento puede acelerar los cambios atróficos 1).
Los resultados del tratamiento anti-VEGF se muestran en la siguiente tabla.
| Caso | Fármaco/número de inyecciones | Resultado |
|---|---|---|
| Niña de 12 años, neovascularización coroidea | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Niño de 12 años, MNV | Ranibizumab 2 inyecciones | Regresión de MNV durante 2 años8) |
| Mujer de 28 años, EMC | Aflibercept 3 inyecciones | 20/20, mantenido durante 15 meses 5) |
De particular interés, hay un caso en el que la MNV se redujo después de dos inyecciones de ranibizumab (0.5 mg/0.05 mL) y se mantuvo estable durante dos años 8). En el mismo caso, se observó una resolución temporal de los depósitos viteliformes después de la inyección de ranibizumab. Este es el primer informe de este tipo 8).
Para el edema macular quístico (EMC) asociado con ARB, tres inyecciones de aflibercept 2.0 mg/0.05 mL lograron una recuperación de la agudeza visual a 20/20, que se mantuvo durante 15 meses 5).
Actualmente no existe un tratamiento curativo, y el manejo se centra en abordar las complicaciones. Cuando hay CNV, la terapia anti-VEGF es efectiva y se ha informado mejoría visual. En cuanto a la terapia génica, el tratamiento con vectores AAV ha mostrado efectos dramáticos en modelos caninos, y se están planificando ensayos clínicos de fase 1/2. Para más detalles, consulte la sección “Investigación más reciente y perspectivas futuras”.
Best1 es un homopentámero ubicado en la membrana plasmática basolateral del EPR, formando un poro iónico central 9). Funciona como un canal de cloruro activado por Ca²⁺ (CaCC) y participa en el transporte iónico y la homeostasis de líquidos del EPR 9).
Estudios en modelos caninos han revelado que el subdesarrollo de las microvellosidades apicales del RPE conduce a una cobertura incompleta de los segmentos externos de los conos, lo que provoca microdesprendimientos 2). Estos microdesprendimientos cambian dinámicamente en respuesta a la luz, expandiéndose en condiciones de luz y contrayéndose en la oscuridad 2).
La acumulación de lipofuscina no es un efecto primario de las anomalías del gen BEST1, sino que ocurre como resultado de la pérdida de adhesión entre los fotorreceptores y el EPR 1). La pérdida de la función de bomba del EPR es la principal fuerza impulsora que promueve la acumulación de material similar a la yema 1).
El estrés mecánico, isquémico y oxidativo continuo sobre la membrana de Bruch conduce a la producción de VEGF y al desarrollo de MNV 8). La MNV exudativa crece rápidamente, mientras que la MNV no exudativa sigue un curso lento 1).
La investigación de terapia génica utilizando un modelo canino de la enfermedad de Best ha logrado avances significativos.
En un estudio donde se administró terapia génica con el vector AAV2/2-hVMD2-cBEST1 a un modelo canino de BVMD, las lesiones en etapa de seudohippon se redujeron en dos semanas, y se confirmó la restauración del contacto entre el EPR y los fotorreceptores y la reparación de la interfaz2). El efecto terapéutico se mantuvo estable durante más de 33 meses2).
Con base en estos resultados, se planea un ensayo clínico en humanos de fase 1/22). La terapia génica se encuentra actualmente en etapa preclínica, y su aplicación en humanos requiere esperar los resultados de futuros ensayos clínicos.
Con la difusión de la OCTA (angiografía por tomografía de coherencia óptica), se ha vuelto detectable la MNV quiescente (no exudativa), que era difícil de detectar con la angiografía fluoresceínica (AF) o la ICGA convencionales 4). Esto ha llevado a una revisión al alza de la prevalencia estimada de MNV en pacientes con enfermedad de Best, hasta un 65% 1), cambiando significativamente la comprensión de la historia natural de la enfermedad.
Se ha informado que las mutaciones en el gen THRB (receptor beta de hormona tiroidea) causan distrofia macular viteliforme, lo que proporciona nuevos conocimientos que pueden explicar a algunos pacientes con mutaciones negativas en BEST1 3). Además, se ha aclarado que las mutaciones en IMPG2 pueden causar tanto el fenotipo ARB como el AVMD 7), revelando la diversidad de causas genéticas.
La clasificación de lesiones basada en OCT (tipo viteliforme, tipo mixto, tipo SRF, tipo atrófico) se ha sistematizado 1), y se está estableciendo la base para su uso en la predicción de la progresión de la enfermedad y la determinación de las indicaciones de tratamiento. La integridad de la EZ (zona elipsoide de los fotorreceptores) se ha identificado como el predictor más importante del pronóstico visual 1).
