Bệnh lý bestrophinopathy là thuật ngữ chung cho một nhóm bệnh võng mạc di truyền do đột biến gen BEST1 (trước đây gọi là VMD2). Bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và đặc trưng bởi sự tích tụ chất giống lòng đỏ trứng ở điểm vàng. Lần đầu tiên được báo cáo bởi J.E. Adams vào năm 1883, và được Friedrich Best mô tả chi tiết vào năm 1905 như một bệnh gia đình di truyền trội nhiễm sắc thể thường.
Gen BEST1 nằm trên nhiễm sắc thể 11q12.3 và bao gồm 11 exon. Gen này mã hóa một protein xuyên màng gồm 585 axit amin (Best1), hoạt động như một kênh clorua hoạt hóa bởi Ca²⁺ (CaCC) có cấu trúc đồng ngũ phân, khu trú ở màng đáy bên của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE)9). Hiện nay, hơn 250 đột biến gây bệnh đã được báo cáo, và đột biến BEST1 được phát hiện ở 3,9% (khoảng 3.000 gia đình) đến 7,8% (khoảng 7.000 trường hợp) trong tổng số bệnh nhân loạn dưỡng võng mạc di truyền (IRD). Ở bệnh nhân IRD trẻ em, tỷ lệ này lên tới 18–36%10).
Các phân nhóm chính của bệnh bestrophinopathy là bốn loại sau.
BVMD
Loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng Best: Phân nhóm phổ biến nhất. Di truyền trội nhiễm sắc thể thường. Khởi phát ở trẻ em đến thanh thiếu niên (3–15 tuổi). Tỷ lệ mắc 1/5.000 đến 1/67.000. Đặc trưng bởi tổn thương hoàng điểm hình “trứng ốp la” cổ điển.
ARB
Bệnh bestrophinopathy lặn nhiễm sắc thể thường: Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường. Khởi phát từ 4–40 tuổi. Lắng đọng màu vàng dưới võng mạc đa ổ đối xứng hai mắt. Kèm theo viễn thị và trục nhãn cầu ngắn, có nguy cơ glôcôm góc đóng. Tỷ lệ mắc khoảng 1/1.000.000.
AVMD
Loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng khởi phát ở người lớn: Khởi phát ở 30–50 tuổi. Tổn thương nhỏ hơn BVMD và tiến triển chậm hơn.
ADVIRC
Bệnh hắc võng mạc dịch kính trội nhiễm sắc thể thường: Không có tổn thương dạng lòng đỏ trứng. Đặc trưng bởi dải sắc tố từ xích đạo đến ora serrata. Tỷ lệ mắc khoảng 1/1.000.000.
BVMD di truyền trội nhiễm sắc thể thường, nhưng biểu hiện thâm nhập không hoàn toàn và kiểu hình đa dạng. Người mang gen đột biến có thể không phát bệnh. Mặt khác, ARB di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, và nếu cả cha và mẹ đều là người mang gen, xác suất con mắc bệnh là 25%. Trong cả hai trường hợp, nên tham vấn di truyền.
BVMD khởi phát ở trẻ em đến thanh thiếu niên (thường từ 3-15 tuổi). Ban đầu, ảnh hưởng đến thị lực là tối thiểu, và thị lực được duy trì tốt mặc dù các dấu hiệu đáy mắt rất rõ rệt.
BVMD có 6 giai đoạn lâm sàng. Bảng dưới đây trình bày các dấu hiệu đáy mắt và thị lực ước tính theo từng giai đoạn.
| Giai đoạn bệnh | Hình ảnh đáy mắt | Thị lực |
|---|---|---|
| I Giai đoạn tiền noãn hoàng | Chỉ thay đổi RPE / bình thường | Bình thường |
| Giai đoạn II: Giai đoạn dạng lòng đỏ trứng | Tổn thương dạng trứng ốp la | Bình thường đến giảm nhẹ |
| Giai đoạn III: Giai đoạn giả mủ | Hình thành lớp lipofuscin | Tương đương giai đoạn II |
| Giai đoạn IV: Giai đoạn vỡ noãn hoàng | Dạng trứng bác | Tương đương đến giảm nhẹ |
| Giai đoạn V: Giai đoạn teo | Teo biểu mô sắc tố võng mạc/võng mạc | 20/30 đến 20/200 |
| Giai đoạn VI CNV | Tân mạch hắc mạc | ≤20/200 |
Giai đoạn I (giai đoạn tiền noãn hoàng): thị lực bình thường, chỉ có EOG bất thường. Giai đoạn II (giai đoạn noãn hoàng): xuất hiện tổn thương dạng noãn hoàng cổ điển giống “lòng đỏ trứng”, 30% bệnh nhân có tổn thương lạc chỗ. Giai đoạn III (giai đoạn giả mủ): chất màu vàng lắng đọng chỉ ở phía dưới do trọng lực, tạo hình ảnh giả mủ. Giai đoạn IV (giai đoạn vỡ noãn hoàng): tổn thương có dạng “trứng bác”, còn gọi là giai đoạn trứng bác. Giai đoạn V (giai đoạn teo): teo biểu mô sắc tố võng mạc trung tâm và võng mạc. Giai đoạn VI (giai đoạn tân mạch hắc mạc): khoảng 20% bệnh nhân xuất hiện tân mạch hắc mạc. Giảm thị lực thường xảy ra ở tuổi trưởng thành và hiếm khi tệ hơn 0,1.
Các phát hiện bổ sung sau đây được biết đến từ hình ảnh đa phương thức 1).
Phát hiện lâm sàng của ARB9): Lắng đọng màu vàng dưới võng mạc đa ổ đối xứng hai bên, tăng huỳnh quang tự phát trên FAF, dịch dưới võng mạc và nang trong võng mạc và kéo dài đoạn ngoài tế bào cảm thụ trên OCT, nguy cơ glôcôm góc đóng do trục nhãn cầu ngắn, điện võng mạc bình thường, mất đỉnh sáng trên EOG.
Trong giai đoạn đầu của BVMD, các tế bào hình nón thị giác vẫn duy trì chức năng. Do đó, thị lực được bảo tồn miễn là độ dày ONL và tính toàn vẹn của EZ trên OCT còn nguyên vẹn. Sự khác biệt giữa hình ảnh đáy mắt và thị lực là đặc điểm lâm sàng của BVMD và là manh mối chẩn đoán.
Gen gây bệnh bestrophinopathy là BEST1 (VMD2)9). BVMD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với tính thâm nhập không hoàn toàn và kiểu hình đa dạng. ARB di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép9).
Các đột biến đại diện đã được báo cáo bao gồm:
Dạng hình lòng đỏ trứng cũng có thể xảy ra do đột biến gen không phải BEST1, và các gen cần phân biệt bao gồm PRPH2, IMPG1, IMPG2 và THRB 3), 7). Đặc biệt, đột biến gen THRB (thụ thể hormone tuyến giáp beta) đã được báo cáo gây ra loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng, với tính đa dạng kiểu hình trong gia đình cao 3).
ARB thường đi kèm với viễn thị và ngắn trục nhãn cầu, cần chú ý nguy cơ mắc glôcôm góc đóng 9). Ngoài ra, sự thay đổi nội tiết tố ở tuổi dậy thì có thể liên quan đến nguy cơ phát triển CNV 6).
Chẩn đoán bệnh bestrofinopathy cần kết hợp các xét nghiệm điện sinh lý, hình thái và di truyền.
EOG
Tỷ lệ Arden: giảm đồng đều ở tất cả các bệnh bestrofinopathy (≤1,5). Sự kết hợp với điện võng mạc bình thường là đặc trưng. Trong ARB, đỉnh sáng của EOG biến mất. Đây là xét nghiệm sàng lọc quan trọng nhất cho bệnh này.
OCT/FAF
OCT: Đánh giá vị trí và thành phần tổn thương. Hữu ích trong phân loại loại tổn thương (vitelliform/hỗn hợp/SRF/teo). Phá hủy EZ tương quan mạnh nhất với giảm thị lực. FAF: Xác nhận thay đổi huỳnh quang tự phát theo giai đoạn bệnh.
OCTA
Chi tiết của từng xét nghiệm được mô tả dưới đây.
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để cho BVMD và bệnh lý bestrophinopathy. Mục tiêu chính của điều trị là phát hiện sớm và xử trí các biến chứng (đặc biệt là CNV) và duy trì chức năng thị giác.
Khi xác nhận có MNV xuất tiết (tân mạch hắc mạc), chỉ định liệu pháp kháng VEGF. Đối với MNV không xuất tiết, khuyến cáo theo dõi không điều trị vì điều trị có thể đẩy nhanh các thay đổi teo1).
Kết quả điều trị kháng VEGF được trình bày trong bảng sau.
| Ca bệnh | Thuốc và số lần | Kết cục |
|---|---|---|
| Bé gái 12 tuổi, màng tân mạch hắc mạc | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Bé trai 12 tuổi, MNV | Ranibizumab 2 lần | Thoái lui MNV trong 2 năm8) |
| Nữ 28 tuổi, phù hoàng điểm dạng nang | Aflibercept 3 lần | 20/20, duy trì 15 tháng 5) |
Một báo cáo đáng chú ý là trường hợp tân mạch hắc mạc thoái triển sau hai lần tiêm ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL) và ổn định trong hai năm 8). Cũng trong trường hợp này, quan sát thấy sự thoái triển tạm thời của các lắng đọng dạng lòng đỏ trứng sau khi tiêm ranibizumab. Đây là báo cáo đầu tiên 8).
Đối với phù hoàng điểm dạng nang kết hợp với bệnh võng mạc liên quan đến tuổi, tiêm aflibercept 2,0 mg/0,05 mL ba lần giúp phục hồi thị lực 20/20 và duy trì trong 15 tháng 5).
Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt để, việc quản lý tập trung vào xử lý biến chứng. Khi có CNV, liệu pháp kháng VEGF có hiệu quả và được báo cáo cải thiện thị lực. Về liệu pháp gen, điều trị bằng vector AAV trên mô hình chó cho thấy hiệu quả vượt trội, và các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 đang được lên kế hoạch. Xem phần Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai.
Best1 là một đồng ngũ thể nằm ở màng đáy của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), tạo thành lỗ ion ở trung tâm 9). Nó hoạt động như một kênh clorua được kích hoạt bởi Ca²⁺ (CaCC) và tham gia vào vận chuyển ion và cân bằng nội môi dịch của RPE 9).
Nghiên cứu trên mô hình chó cho thấy sự phát triển không hoàn chỉnh của vi nhung mao đỉnh biểu mô sắc tố võng mạc dẫn đến bao phủ không đầy đủ đoạn ngoài của tế bào hình nón, gây ra các vi bong tách2). Các vi bong tách này thay đổi linh hoạt theo phản ứng với ánh sáng, mở rộng khi sáng và co lại khi tối2).
Sự tích tụ lipofuscin không phải là ảnh hưởng trực tiếp của bất thường gen BEST1, mà xảy ra do mất sự kết dính giữa tế bào cảm thụ ánh sáng và RPE 1). Mất chức năng bơm của RPE là động lực chính thúc đẩy sự tích tụ chất dạng lòng đỏ trứng 1).
Người ta cho rằng stress cơ học, thiếu máu cục bộ và oxy hóa liên tục lên màng Bruch sản xuất VEGF, dẫn đến phát sinh MNV 8). MNV xuất tiết phát triển nhanh, trong khi MNV không xuất tiết diễn tiến chậm 1).
Nghiên cứu liệu pháp gen sử dụng mô hình chó mắc bệnh Best đã đạt được những tiến bộ đáng kể.
Trong một nghiên cứu áp dụng liệu pháp gen sử dụng vector AAV2/2-hVMD2-cBEST1 trên mô hình chó BVMD, các tổn thương giai đoạn giả mủ tiền phòng đã thu nhỏ trong vòng hai tuần, và sự phục hồi tiếp xúc giữa RPE và tế bào cảm quang cũng như sửa chữa bề mặt phân cách đã được xác nhận 2). Hiệu quả điều trị được duy trì ổn định trong hơn 33 tháng 2).
Dựa trên những kết quả này, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 trên người đã được lên kế hoạch 2). Liệu pháp gen hiện đang ở giai đoạn tiền lâm sàng, và việc ứng dụng trên người cần chờ kết quả của các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.
Với sự phổ biến của OCTA (chụp mạch cắt lớp quang học), có thể phát hiện MNV (tân mạch hắc mạc) thể im lặng (không xuất tiết) mà khó phát hiện bằng FA (chụp mạch huỳnh quang) hoặc ICGA (chụp mạch xanh indocyanine) thông thường 4). Điều này đã nâng ước tính tỷ lệ mắc MNV ở bệnh nhân bệnh Best lên tới 65% 1), làm thay đổi đáng kể hiểu biết về diễn tiến tự nhiên của bệnh.
Đột biến gen THRB (thụ thể hormone tuyến giáp beta) được báo cáo là gây ra loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng, đây là kiến thức mới có thể giải thích một phần bệnh nhân âm tính với đột biến gen BEST1 3). Ngoài ra, đột biến IMPG2 cũng được chứng minh có thể gây ra cả hai kiểu hình ARB và AVMD 7), cho thấy sự đa dạng của nguyên nhân di truyền đang được làm sáng tỏ.
Phân loại loại tổn thương dựa trên OCT (dạng noãn hoàng, dạng hỗn hợp, dạng SRF, dạng teo) đã được hệ thống hóa 1), và nền tảng để sử dụng trong dự đoán tiến triển bệnh và xác định chỉ định điều trị đang được hình thành. Tính toàn vẹn của EZ (vùng ellipsoid tế bào cảm thụ) được xác định là yếu tố dự báo quan trọng nhất cho tiên lượng thị lực 1).
