Penyakit Best dan Bestrofinopati

Poin Penting Sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Bestrofinopati adalah istilah umum untuk sekelompok penyakit epitel pigmen retina herediter akibat mutasi gen BEST1, yang mencakup empat subtipe: BVMD, ARB, AVMD, dan ADVIRC.
• Penyakit Best (BVMD) pada masa kanak-kanak menunjukkan lesi makula seperti “telur mata sapi”, namun pada tahap awal, ketajaman penglihatan cenderung terjaga meskipun temuan fundus tampak dramatis.
• Semua subtipe memiliki pola elektrofisiologis yang khas: rasio Arden EOG menurun (≤1,5) dengan elektroretinogram normal.
• Sekitar 20% pasien mengalami neovaskularisasi koroid (CNV) yang menyebabkan penurunan penglihatan cepat.
• Jika terjadi CNV, terapi anti-VEGF efektif dan telah dilaporkan kasus pemulihan penglihatan.
• Saat ini belum ada terapi kuratif, namun terapi gen AAV pada model anjing menunjukkan efek dramatis, dan uji klinis fase 1/2 sedang direncanakan.
• Pola pewarisan adalah autosomal dominan (penetrasi tidak lengkap) untuk BVMD dan autosomal resesif untuk ARB, sehingga riwayat keluarga dan konseling genetik menjadi penting.

1. Apa itu Penyakit Best dan Bestrofinopati?

Bestrofinopati (bestrophinopathy) adalah istilah umum untuk sekelompok penyakit retina herediter yang disebabkan oleh mutasi pada gen BEST1 (sebelumnya dikenal sebagai VMD2). Penyakit ini terutama merusak epitel pigmen retina (RPE) dan ditandai dengan akumulasi zat seperti kuning telur di makula. Pertama kali dilaporkan oleh J.E. Adams pada tahun 1883, dan dijelaskan secara rinci oleh Friedrich Best pada tahun 1905 sebagai penyakit familial dengan pewarisan autosomal dominan.

Gen BEST1 terletak pada kromosom 11q12.3 dan terdiri dari 11 ekson. Gen ini mengkode protein transmembran 585 asam amino (Best1) yang berfungsi sebagai saluran klorida teraktivasi Ca²⁺ (CaCC) dengan struktur homopentamerik, terlokalisasi di membran basolateral sel RPE⁹⁾. Saat ini lebih dari 250 mutasi patogenik telah dilaporkan, dan mutasi BEST1 terdeteksi pada 3,9% (sekitar 3.000 keluarga) hingga 7,8% (sekitar 7.000 kasus) dari seluruh pasien distrofi retina herediter (IRD). Pada pasien IRD anak, angkanya mencapai 18–36%¹⁰⁾.

Subtipe utama dari bestrofinopati adalah empat berikut.

BVMD

Distrofi makula vitelliform Best: Subtipe yang paling umum. Pewarisan autosomal dominan. Onset pada masa kanak-kanak hingga remaja (3–15 tahun). Prevalensi 1/5.000 hingga 1/67.000. Ditandai dengan lesi makula klasik seperti “telur mata sapi”.

ARB

Bestrofinopati resesif autosomal: Pewarisan autosomal resesif. Onset usia 4–40 tahun. Endapan kuning subretinal multifokal simetris bilateral. Disertai hiperopia dan pemendekan aksial, dengan risiko glaukoma sudut tertutup. Prevalensi sekitar 1/1.000.000.

AVMD

Distrofi makula vitelliform onset dewasa: Onset usia 30–50 tahun. Lesi lebih kecil dari BVMD dan progresi lebih lambat.

ADVIRC

Korioretinopati vitreus dominan autosomal: Tidak memiliki lesi seperti kuning telur. Ditandai dengan pita pigmen dari ekuator hingga ora serrata. Prevalensi sekitar 1/1.000.000.

Q Apakah penyakit Best bersifat genetik? Jika salah satu orang tua menderita penyakit Best, bagaimana pengaruhnya pada anak?

A

BVMD bersifat dominan autosomal, tetapi menunjukkan penetrasi tidak lengkap dan fenotipe yang bervariasi. Seseorang yang membawa gen mutasi mungkin tidak menunjukkan gejala. Sementara itu, ARB bersifat resesif autosomal, dan jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena penyakit adalah 25%. Dalam kedua kasus, konseling genetik dianjurkan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

BVMD muncul pada masa kanak-kanak hingga remaja (biasanya usia 3-15 tahun). Awalnya, dampak pada penglihatan minimal, dan ketajaman penglihatan tetap baik meskipun temuan fundus tampak dramatis.

• Penurunan ketajaman penglihatan: Menyebabkan penurunan penglihatan bilateral yang lambat dan progresif. Pada fase atrofi (fase V), ketajaman penglihatan menurun menjadi 20/30 hingga 20/200.
• Skotoma sentral: Muncul seiring perkembangan lesi makula.
• Metamorfopsia: Gejala melihat benda tampak terdistorsi, mencerminkan lesi makula.
• Saat terjadi CNV: Menyebabkan penurunan penglihatan yang cepat⁶⁾, dan pada fase VI (fase CNV), ketajaman penglihatan menurun menjadi di bawah 20/200.

Temuan Klinis

BVMD memiliki enam stadium klinis. Tabel di bawah menunjukkan temuan fundus dan perkiraan ketajaman penglihatan berdasarkan stadium.

Tahap penyakit	Temuan fundus	Ketajaman penglihatan
I Tahap pre-viteliform	Hanya perubahan RPE / normal	Normal
Tahap II: Tahap seperti kuning telur	Lesi seperti telur mata sapi	Normal hingga penurunan ringan
Tahap III: Tahap pseudoempyema	Pembentukan lapisan lipofuscin	Setara dengan tahap II
Tahap IV: Tahap pecah kuning telur	Seperti telur orak-arik	Setara hingga sedikit menurun
Tahap V: Tahap atrofi	Atrofi RPE/retina	20/30 hingga 20/200
Tahap VI CNV	Neovaskularisasi koroid	≤20/200

Tahap I (tahap pre-vitelliform) visus normal, hanya EOG yang abnormal. Tahap II (tahap vitelliform) muncul lesi vitelliform klasik seperti “telur mata sapi”, dan 30% pasien memiliki lesi ektopik. Tahap III (tahap pseudohypopyon) substansi kuning mengendap hanya di bagian bawah karena gravitasi, memberikan gambaran pseudohypopyon. Tahap IV (tahap ruptur vitelliform) lesi tampak seperti “telur orak-arik”, disebut juga tahap scrambled egg. Tahap V (tahap atrofi) terjadi atrofi RPE sentral dan retina. Tahap VI (tahap CNV) sekitar 20% pasien mengalami neovaskularisasi koroid. Penurunan visus sering terjadi pada usia dewasa dan jarang menjadi lebih buruk dari 0.1.

Temuan tambahan berikut diketahui dari pencitraan multimodal ¹⁾.

• OCT: Lesi vitelliform terletak di ruang subretina, dan tipe lesi diklasifikasikan menjadi tipe vitelliform, tipe campuran, tipe SRF, dan tipe atrofi. Destruksi zona ellipsoid fotoreseptor (EZ) paling kuat terkait dengan penurunan ketajaman penglihatan. Ketebalan lapisan nukleus luar (ONL) secara signifikan lebih rendah daripada individu sehat di semua tahap penyakit.
• FAF (Autofluoresensi Fundus): Berubah dari hiperautofluoresensi pada tahap kuning telur menjadi hipoautofluoresensi pada tahap atrofi.
• AO-SLO (Oftalmoskop Laser Pemindai Optik Adaptif): Penipisan mozaik kerucut ditemukan pada semua tahap penyakit.
• Titik Hiperreflektif (HF): Meningkat seiring perkembangan tahap penyakit.
• Temuan Model Anjing: Dikonfirmasi bahwa substansi subretina adalah matriks seperti gel dan bukan cairan²⁾.

Temuan Klinis ARB⁹⁾: Deposit kuning multifokal subretina simetris bilateral, hiperautofluoresensi pada FAF, cairan subretina dan kista intraretina serta pemanjangan segmen luar fotoreseptor pada OCT, risiko glaukoma sudut tertutup akibat pemendekan panjang aksial, elektroretinogram normal, hilangnya puncak cahaya pada EOG.

Q Mengapa penglihatan tetap baik meskipun terdapat lesi seperti "telur mata sapi"?

A

Pada BVMD tahap awal, sel kerucut masih mempertahankan fungsinya. Oleh karena itu, ketajaman penglihatan tetap terjaga selama ketebalan ONL dan integritas EZ pada OCT masih utuh. Diskrepansi antara temuan fundus dan ketajaman penglihatan merupakan ciri klinis BVMD dan menjadi petunjuk diagnostik.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab bestrofinopati adalah BEST1 (VMD2)⁹⁾. BVMD merupakan pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi tidak lengkap dan fenotip yang bervariasi. ARB merupakan pewarisan autosomal resesif yang disebabkan oleh mutasi homozigot atau heterozigot majemuk⁹⁾.

Mutasi representatif yang telah dilaporkan meliputi:

• Contoh mutasi titik BVMD: c.851A>G (p.Tyr284Cys)⁶⁾
• Contoh mutasi heterozigot majemuk ARB: c.103G>A (p.Glu35Lys) + c.313C>A (p.Arg105Ser)⁹⁾
• Kasus homozigot mutasi ARBVMD: c.695T>G (p.Ile232Ser) ⁵⁾

Pola seperti kuning telur juga dapat terjadi akibat mutasi gen selain BEST1, dan gen yang perlu dibedakan meliputi PRPH2, IMPG1, IMPG2, dan THRB ^{3), 7)}. Secara khusus, mutasi pada gen THRB (reseptor hormon tiroid beta) telah dilaporkan menyebabkan distrofi makula seperti kuning telur, dengan variabilitas fenotip intrakeluarga yang tinggi ³⁾.

ARB sering disertai dengan hiperopia dan pemendekan panjang aksial, sehingga perlu diwaspadai risiko glaukoma sudut tertutup ⁹⁾. Selain itu, perubahan hormon pada masa pubertas diduga berperan dalam risiko terjadinya CNV ⁶⁾.

Hal yang perlu diketahui tentang penyakit genetik

• Karena penyakit Best adalah penyakit genetik, disarankan agar anggota keluarga (saudara kandung, orang tua, anak) juga menjalani pemeriksaan mata.
• Memiliki gen mutan tidak selalu menyebabkan penyakit (penetrasi tidak lengkap).
• Dengan menjalani konseling genetik, Anda dapat memperoleh saran profesional mengenai risiko genetik dan perencanaan keluarga di masa depan.
• Kunjungan rutin ke dokter mata untuk deteksi dini komplikasi CNV dapat melindungi penglihatan.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis bestrofinopati memerlukan kombinasi pemeriksaan elektrofisiologis, morfologis, dan genetik.

EOG

Rasio Arden: menurun secara seragam pada semua bestrofinopati (≤1,5). Kombinasi dengan elektroretinogram normal bersifat khas. Pada ARB, puncak cahaya EOG menghilang. Ini adalah tes skrining terpenting untuk penyakit ini.

OCT/FAF

OCT: Mengevaluasi lokasi dan komposisi lesi. Berguna untuk klasifikasi tipe lesi (vitelliform/mixed/SRF/atrophy). Kerusakan EZ berkorelasi paling kuat dengan penurunan ketajaman penglihatan. FAF: Memastikan perubahan fluoresensi spontan sesuai stadium penyakit.

OCTA

Deteksi MNV: Kemampuan deteksi MNV lebih unggul dari FA dan ICGA. NV stasioner (non-eksudatif) juga dapat dideteksi hanya dengan OCTA. Setelah pengenalan OCTA, prevalensi MNV direvisi naik hingga 65%.

Rincian setiap pemeriksaan dijelaskan di bawah ini.

• EOG: Abnormal secara seragam pada semua bestrofinopati, dengan rasio Arden (rasio potensial adaptasi terang/gelap) ≤1,5^{5), 9)}. Pada arBVMD, dilaporkan rasio Arden 1,52/1,59⁵⁾, pada kasus dengan MNV dilaporkan rasio Arden 1,1⁸⁾. Pada ARB, puncak cahaya itu sendiri menghilang⁹⁾.
• Elektroretinogram (ERG): Pada BVMD normal ⁹⁾. Pada ARB normal hingga abnormal ringan ⁹⁾. Disosiasi antara EOG abnormal dan ERG normal merupakan pola elektrofisiologis yang khas untuk bestrofinopati.
• OCTA: Lebih unggul dari FA dan ICGA dalam mendeteksi MNV (neovaskularisasi makula) ⁴⁾, dan berguna untuk membedakan MNV eksudatif dan MNV non-eksudatif (diam) ⁴⁾. Dengan meluasnya OCTA, perkiraan prevalensi MNV direvisi naik hingga 65% ¹⁾.
• Tes genetik: Penentuan urutan basa gen BEST1 penting untuk diagnosis pasti ^{6), 9)}, dan dilakukan bersamaan dengan konseling genetik. Pencarian gen selain BEST1 (PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) juga berguna untuk diagnosis banding.

Q Apa pemeriksaan yang paling penting untuk diagnosis?

A

Pada semua bestrofinopati, penurunan rasio Arden EOG (≤1,5) ditemukan secara seragam, dan kombinasi dengan ERG normal merupakan ciri khas. Diagnosis pasti memerlukan tes gen BEST1. OCTA paling berguna untuk mendeteksi MNV yang menyertai, dan juga dapat mendeteksi MNV diam.

5. Metode pengobatan standar

Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk BVMD dan bestrofinopati. Tujuan utama pengobatan adalah deteksi dini dan penanganan komplikasi (terutama CNV) serta mempertahankan fungsi penglihatan.

Terapi anti-VEGF pada komplikasi CNV

Jika MNV eksudatif (neovaskularisasi koroid) terkonfirmasi, terapi anti-VEGF diindikasikan. Untuk MNV non-eksudatif, observasi tanpa pengobatan direkomendasikan karena pengobatan dapat mempercepat perubahan atrofi¹⁾.

Hasil terapi anti-VEGF ditunjukkan pada tabel berikut.

Kasus	Obat dan frekuensi	Hasil
Anak perempuan 12 tahun, neovaskularisasi koroid	Bevasizumab	20/125 → 20/206)
Anak laki-laki 12 tahun, MNV	Ranibizumab 2 kali	Regresi MNV selama 2 tahun8)
Wanita 28 tahun, edema makula kistik	Aflibercept 3 kali	20/20, bertahan 15 bulan 5)

Laporan yang perlu diperhatikan adalah kasus di mana neovaskularisasi makula mengalami regresi setelah dua kali injeksi ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL) dan stabil selama dua tahun ⁸⁾. Pada kasus yang sama, pengamatan menunjukkan regresi sementara deposit kuning telur setelah injeksi ranibizumab. Ini adalah laporan pertama ⁸⁾.

Untuk edema makula kistik yang terkait dengan retinopati terkait usia, pemberian aflibercept 2,0 mg/0,05 mL sebanyak tiga kali menghasilkan pemulihan ketajaman visual 20/20 dan bertahan selama 15 bulan ⁵⁾.

Perawatan dan manajemen lainnya

• Penghambat karbonat anhidrase: Pengobatan dengan tetes mata selama satu tahun untuk cairan subretina pada ARB telah dicoba, tetapi tidak ada perbaikan yang diperoleh⁹⁾.
• Pemantauan rutin: Pemeriksaan mata rutin termasuk OCTA penting untuk deteksi dini MNV non-eksudatif atau CNV.
• Perawatan low vision: Bagi pasien dengan gangguan penglihatan yang progresif, penggunaan kaca pembesar, kacamata pelindung cahaya, alat bantu penglihatan, dan dukungan sosial sangat penting.

Poin penting dalam pengobatan

• Terapi anti-VEGF untuk MNV non-eksudatif (tipe diam) dapat mempercepat perubahan atrofi, sehingga diperlukan penilaian yang hati-hati¹⁾.
• Untuk menghindari terlewatnya CNV yang menyertai, lanjutkan follow-up mata rutin termasuk OCTA.
• ARB memiliki risiko glaukoma sudut tertutup akibat pemendekan panjang aksial mata, sehingga diperlukan evaluasi tekanan intraokular dan sudut bilik mata depan secara berkala ⁹⁾.

Q Apakah ada pengobatan? Apakah terapi gen mungkin?

A

Saat ini belum ada pengobatan kuratif, dan penanganan berfokus pada komplikasi. Jika terjadi CNV, terapi anti-VEGF efektif dan dilaporkan dapat memperbaiki penglihatan. Mengenai terapi gen, pengobatan menggunakan vektor AAV pada model anjing menunjukkan efek dramatis, dan uji klinis fase 1/2 sedang direncanakan. Lihat bagian Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya secara Detail

Struktur dan Fungsi Protein BEST1

Best1 adalah homopentamer yang terletak di membran basal sel RPE, membentuk pori ion di tengahnya ⁹⁾. Berfungsi sebagai saluran klorida yang diaktifkan Ca²⁺ (CaCC) dan terlibat dalam transpor ion serta homeostasis cairan RPE ⁹⁾.

Mekanisme Mutasi

• Mekanisme mutasi BVMD: Mekanisme dominan negatif. Protein mutan menghambat fungsi Best1 normal, menyebabkan timbulnya penyakit⁹⁾.
• Mekanisme mutasi ARB: Fenotip nol (kehilangan fungsi). Kehilangan fungsi kedua alel menyebabkan fenotip yang berbeda dari BVMD⁹⁾.

Gangguan Antarmuka RPE-Fotoreseptor

Studi pada model anjing menunjukkan bahwa perkembangan mikrovili apikal RPE yang tidak sempurna menyebabkan ketidakmampuan menutupi segmen luar kerucut, sehingga terjadi mikroablasio²⁾. Mikroablasio ini berubah secara dinamis sebagai respons terhadap cahaya, membesar di tempat terang dan mengecil di tempat gelap²⁾.

Mekanisme Akumulasi Lipofuscin

Akumulasi lipofuscin bukanlah efek langsung dari kelainan gen BEST1, melainkan terjadi akibat hilangnya adhesi antara fotoreseptor dan RPE ¹⁾. Hilangnya fungsi pompa RPE merupakan pendorong utama akumulasi substansi seperti kuning telur ¹⁾.

Mekanisme Terjadinya MNV (Neovaskularisasi Makula)

Stres mekanis, iskemik, dan oksidatif yang terus-menerus pada membran Bruch diperkirakan memproduksi VEGF, yang menyebabkan terjadinya MNV ⁸⁾. MNV eksudatif tumbuh dengan cepat, sedangkan MNV non-eksudatif berjalan lambat ¹⁾.

Perubahan Morfologis Lainnya

• Ketebalan koroid: Meningkat pada fase deposisi kuning telur, dan menipis pada fase atrofi/fibrosis ¹⁾.
• Pleksus kapiler dalam (DCP): Penurunan densitas vaskular berkaitan dengan progresi cepat ¹⁾.
• Kapiler koroid (CC): Kerusakan dimulai sejak tahap subklinis ¹⁾.
• Lubang makula penuh ketebalan: Dilaporkan sebagai komplikasi langka ¹⁾.
• RPE vs Sel Fotoreseptor: Studi menggunakan AO-ICG menunjukkan bahwa sel RPE lebih parah rusak dibandingkan sel kerucut¹⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen Menggunakan Vektor AAV

Penelitian terapi gen menggunakan model anjing penyakit Best telah menunjukkan kemajuan yang signifikan.

Dalam studi yang menerapkan terapi gen menggunakan vektor AAV2/2-hVMD2-cBEST1 pada model anjing BVMD, lesi stadium pseudohypopyon mengecil dalam waktu dua minggu, dan pemulihan kontak antara RPE dan fotoreseptor serta perbaikan antarmuka dikonfirmasi ²⁾. Efek terapi tetap stabil selama lebih dari 33 bulan ²⁾.

Berdasarkan hasil ini, uji klinis fase 1/2 pada manusia telah direncanakan ²⁾. Terapi gen saat ini masih dalam tahap praklinis, dan penerapannya pada manusia perlu menunggu hasil uji klinis di masa depan.

Kemajuan Teknologi OCTA dan Evaluasi Ulang Prevalensi MNV

Dengan meluasnya penggunaan OCTA (angiografi tomografi koherensi optik), MNV (neovaskularisasi koroidal) tipe diam (non-eksudatif) yang sulit terdeteksi dengan FA (angiografi fluoresensi) atau ICGA (angiografi hijau indosianin) konvensional kini dapat terdeteksi ⁴⁾. Hal ini menyebabkan perkiraan prevalensi MNV pada pasien penyakit Best direvisi naik hingga maksimal 65% ¹⁾, sehingga pemahaman tentang perjalanan alami penyakit berubah secara signifikan.

Penemuan gen penyebab baru

Mutasi pada gen THRB (reseptor hormon tiroid beta) dilaporkan menyebabkan distrofi makula vitelliform, yang merupakan temuan baru yang dapat menjelaskan sebagian pasien dengan mutasi gen BEST1 negatif ³⁾. Selain itu, mutasi IMPG2 juga telah terbukti dapat menyebabkan fenotipe ARB dan AVMD ⁷⁾, sehingga keragaman penyebab genetik mulai terungkap.

Penetapan klasifikasi lesi OCT

Klasifikasi tipe lesi berbasis OCT (tipe vitelliform, tipe campuran, tipe SRF, tipe atrofi) telah disistematisasi ¹⁾, dan dasar untuk digunakan dalam memprediksi perkembangan penyakit serta menentukan indikasi pengobatan mulai terbentuk. Integritas EZ (zona ellipsoid fotoreseptor) telah diidentifikasi sebagai prediktor terpenting untuk prognosis visual ¹⁾.

---

8. Referensi

1. Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, et al. Multimodal imaging in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Literature review and novel insights. Eur J Ophthalmol. 2024;34(1):39-51.
2. Aguirre GD, Beltran WA. Canine Best disease as a translational model. Eye (Lond). 2025;39:412-417.
3. Mahler EA, Moeller LC, Wall K, et al. Mutation of the Thyroid Hormone Receptor Beta Gene (THRB) Causes Vitelliform Macular Dystrophy with High Intrafamilial Variability. Genes. 2025;16:1240.
4. Mente J, Bari ME. Multimodal Imaging Characteristics of Quiescent Type 1 Neovascularization in Best Vitelliform Macular Dystrophy. Turk J Ophthalmol. 2021;51:188-191.
5. Albuainain A, Alhatlan HM, Alkhars W. A novel variant of autosomal recessive best vitelliform macular dystrophy and management of early-onset complications. Saudi J Ophthalmol. 2021;35:159-163.
6. Hoyek S, Lin LY, Klofas Kozek L, et al. Bilateral consecutive choroidal neovascularization in Best vitelliform macular dystrophy. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2022;35(4):562-564.
7. Georgiou M, Chauhan MZ, Michaelides M, et al. IMPG2-associated unilateral adult onset vitelliform macular dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101699.
8. Fayed A. Temporary Vitelliform Regression After Intravitreal Ranibizumab Injection for Macular Neovascularization Complicating Best Disease. Int Med Case Rep J. 2022;15:593-598.
9. Haque OI, Chandrasekaran A, Nabi F, et al. A novel compound heterozygous BEST1 gene mutation in two siblings causing autosomal recessive bestrophinopathy. BMC Ophthalmol. 2022;22:493.
10. Morda D, et al. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.