La bestrofinopatia (bestrophinopathy) è un termine collettivo per un gruppo di malattie retiniche ereditarie causate da mutazioni nel gene BEST1 (precedentemente noto come VMD2). Colpisce principalmente l’epitelio pigmentato retinico (RPE) ed è caratterizzata dall’accumulo di materiale vitelliforme nella macula. Fu descritta per la prima volta da J.E. Adams nel 1883, e Friedrich Best la documentò dettagliatamente nel 1905 come una malattia familiare a trasmissione autosomica dominante.
Il gene BEST1 si trova sul cromosoma 11q12.3 ed è composto da 11 esoni. Codifica per una proteina transmembrana di 585 amminoacidi (Best1), che funge da canale del cloruro attivato dal Ca²⁺ (CaCC) con struttura omodimerica pentamerica, localizzato sulla membrana basolaterale dell’RPE9). Attualmente sono state riportate oltre 250 mutazioni patogene, e le mutazioni di BEST1 vengono rilevate nel 3,9% (circa 3.000 famiglie) al 7,8% (circa 7.000 casi) dei pazienti con distrofia retinica ereditaria (IRD). Limitandosi ai pazienti pediatrici con IRD, la percentuale raggiunge il 18-36%10).
I principali sottotipi della bestrofinopatia sono i seguenti quattro.
BVMD
Distrofia maculare vitelliforme di Best: il sottotipo più comune. Ereditarietà autosomica dominante. Insorge nell’infanzia o nell’adolescenza (3-15 anni). Prevalenza 1/5.000-1/67.000. Caratterizzata dalla classica lesione maculare a “uovo fritto”.
ARB
Bestrofinopatia autosomica recessiva: ereditarietà autosomica recessiva. Insorgenza tra i 4 e i 40 anni. Depositi gialli sottoretinici multifocali bilaterali simmetrici. Associata a ipermetropia e accorciamento assiale, con rischio di glaucoma ad angolo chiuso. Prevalenza circa 1/1.000.000.
AVMD
Distrofia maculare vitelliforme ad esordio nell’adulto: insorge tra i 30 e i 50 anni. Le lesioni sono più piccole e la progressione è più lenta rispetto alla BVMD.
ADVIRC
Coroidopatia vitreoretinica autosomica dominante: assenza di lesioni vitelliformi. Caratterizzata da una banda pigmentata dall’equatore all’ora serrata. Prevalenza circa 1/1.000.000.
La BVMD è una malattia autosomica dominante, ma mostra penetranza incompleta e fenotipi variabili. Può accadere che chi possiede il gene mutato non sviluppi la malattia. D’altra parte, l’ARB è una malattia autosomica recessiva: se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che un figlio sviluppi la malattia è del 25%. In entrambi i casi, si raccomanda di sottoporsi a consulenza genetica.
La BVMD insorge nell’infanzia o nell’adolescenza (tipicamente tra i 3 e i 15 anni). Inizialmente l’impatto sulla vista è minimo e la visione rimane buona nonostante la drammaticità dei reperti del fondo oculare.
La BVMD presenta 6 stadi clinici. La tabella seguente mostra i reperti del fondo oculare e l’acuità visiva indicativa per ciascuno stadio.
| Stadio | Reperti del fondo oculare | Acuità visiva |
|---|---|---|
| I Stadio pre-vitelliforme | Solo alterazioni RPE/normale | Normale |
| II Stadio a uovo fritto | Lesione a forma di uovo fritto | Normale o lievemente ridotta |
| III Fase di pseudo-empiema | Formazione dello strato di lipofuscina | Equivalente alla fase II |
| IV Stadio di rottura del tuorlo | Aspetto a uovo strapazzato | Da normale a lievemente ridotta |
| Fase atrofica | Atrofia dell’RPE/retinica | 20/30–20/200 |
| Fase VI CNV | Neovascolarizzazione coroidale | ≤20/200 |
Lo stadio I (pre-vitelliforme) presenta acuità visiva normale e solo anomalie all’EOG. Nello stadio II (vitelliforme) compare la classica lesione vitelliforme a “uovo all’occhio di bue”, con lesioni ectopiche nel 30% dei pazienti. Nello stadio III (pseudoiopion) il materiale giallo si deposita solo inferiormente per gravità, dando un aspetto pseudoiopion. Nello stadio IV (rottura del vitello) la lesione si frammenta assumendo un aspetto a “uovo strapazzato”, detto anche stadio di “uovo fritto”. Nello stadio V (atrofico) si verifica atrofia dell’RPE centrale e della retina. Nello stadio VI (CNV) si sviluppa neovascolarizzazione coroidale in circa il 20% dei pazienti. La riduzione dell’acuità visiva si verifica spesso in età adulta ed è raro che scenda al di sotto di 0,1.
I seguenti sono noti come reperti aggiuntivi ottenuti tramite imaging multimodale1).
Reperti clinici dell’ARB9): depositi gialli sottoretinici multifocali simmetrici bilaterali, iperautofluorescenza alla FAF, liquido sottoretinico, cisti retiniche e allungamento dei segmenti esterni dei fotorecettori all’OCT, rischio di glaucoma ad angolo chiuso per accorciamento assiale, elettroretinogramma normale, assenza del picco luminoso all’EOG.
Nelle fasi iniziali della BVMD, i fotorecettori coni mantengono ancora la loro funzione. La vista si conserva finché lo spessore dello strato nucleare esterno (ONL) e l’integrità della linea ellissoidale (EZ) rimangono intatti all’OCT. La discrepanza tra i reperti del fundus e l’acuità visiva è una caratteristica clinica della BVMD e rappresenta un indizio diagnostico.
Il gene responsabile della bestrofinopatia è BEST1 (VMD2) 9). La BVMD è ereditaria autosomica dominante, caratterizzata da penetranza incompleta e fenotipi variabili. L’ARB è ereditaria autosomica recessiva e si manifesta con mutazioni omozigoti o eterozigoti composte 9).
Le seguenti mutazioni rappresentative sono state riportate.
Il pattern a tuorlo d’uovo può verificarsi anche con mutazioni genetiche diverse da BEST1, e tra i geni che richiedono diagnosi differenziale sono stati segnalati PRPH2, IMPG1, IMPG2 e THRB3), 7). In particolare, è stato riportato che le mutazioni nel gene THRB (recettore beta dell’ormone tiroideo) causano distrofia maculare a tuorlo d’uovo, con un’elevata variabilità fenotipica all’interno delle famiglie3).
Nell’ARB si osserva spesso ipermetropia e accorciamento della lunghezza assiale, pertanto è necessario prestare attenzione al rischio di sviluppare glaucoma ad angolo chiuso9). Inoltre, è stato suggerito che i cambiamenti ormonali durante l’adolescenza possano essere coinvolti nel rischio di sviluppare CNV6).
La diagnosi della bestrofinopatia combina esami elettrofisiologici, morfologici e genetici.
EOG
Rapporto di Arden: ridotto uniformemente in tutte le bestrofinopatie (≤1,5). Caratteristica è la combinazione con un elettroretinogramma normale. Nell’ARB, scomparsa del picco luminoso dell’EOG. È il test di screening più importante per questa malattia.
OCT/FAF
OCT: valuta la localizzazione e la composizione della lesione. Utile per la classificazione del tipo di lesione (vitelliforme/mista/SRF/atrofia). La distruzione dell’EZ è la più fortemente correlata con la riduzione dell’acuità visiva. FAF: verifica i cambiamenti dell’autofluorescenza in base allo stadio della malattia.
OCTA
Rilevamento di MNV: capacità di rilevamento di MNV superiore a FA e ICGA. NV stazionaria (non essudativa) rilevabile solo con OCTA. Dopo l’introduzione di OCTA, la prevalenza di MNV è stata rivista al rialzo fino al 65%.
Di seguito vengono descritti i dettagli di ciascun esame.
In tutte le bestrofinopatie si osserva uniformemente una riduzione del rapporto di Arden all’EOG (≤1,5), caratteristicamente associata a un elettroretinogramma normale. Per la diagnosi definitiva è necessario il test genetico del gene BEST1. L’OCTA è il metodo più utile per la ricerca di complicanze da MNV, in quanto consente di rilevare anche neovascolarizzazioni silenti.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la malattia di Best (BVMD) e la bestrofinopatia. L’obiettivo principale del trattamento è la diagnosi precoce e la gestione delle complicanze (in particolare la CNV) e il mantenimento della funzione visiva.
Se viene confermata una MNV essudativa (neovascolarizzazione coroidale), è indicata la terapia anti-VEGF. Per la MNV non essudativa, si raccomanda l’osservazione senza trattamento, poiché il trattamento potrebbe accelerare i cambiamenti atrofici 1).
I risultati del trattamento anti-VEGF sono mostrati nella tabella seguente.
| Caso | Farmaco/Numero di somministrazioni | Esito |
|---|---|---|
| Bambina di 12 anni con membrana neovascolare coroidale | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Maschio di 12 anni, MNV | Ranibizumab 2 iniezioni | Regressione della MNV per 2 anni 8) |
| 28 anni, donna, CME | Aflibercept 3 volte | 20/20, mantenuto per 15 mesi5) |
Un caso degno di nota riporta la regressione della MNV dopo due iniezioni di ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL), con stabilità mantenuta per due anni 8). Nello stesso caso, è stata osservata una temporanea scomparsa dei depositi vitelliformi dopo l’iniezione di ranibizumab, un fenomeno mai descritto in precedenza 8).
Per l’edema maculare cistoide (CME) associato ad ARB, tre iniezioni di aflibercept 2,0 mg/0,05 mL hanno portato al recupero dell’acuità visiva a 20/20, mantenuta per 15 mesi5).
Attualmente non esiste una terapia curativa e il trattamento si concentra sulla gestione delle complicanze. In caso di CNV, la terapia anti-VEGF è efficace e sono stati riportati miglioramenti della vista. Per quanto riguarda la terapia genica, il trattamento con vettori AAV ha mostrato effetti drammatici in modelli canini, e sono previsti studi clinici di fase 1/2. Per i dettagli, si veda la sezione “Ultime ricerche e prospettive future”.
Best1 è un omopentamero presente sulla membrana basolaterale delle cellule dell’RPE, che forma un poro ionico centrale 9). Funziona come canale del cloruro attivato dal Ca²⁺ (CaCC) ed è coinvolto nel trasporto ionico e nell’omeostasi dei fluidi dell’RPE 9).
Studi su modelli canini hanno dimostrato che lo sviluppo insufficiente dei microvilli apicali dell’RPE causa una copertura incompleta dei segmenti esterni dei coni, portando a microdistacchi 2). È stato osservato che questi microdistacchi cambiano dinamicamente in risposta alla luce, aumentando in condizioni di luce e diminuendo al buio 2).
L’accumulo di lipofuscina non è un effetto diretto dell’anomalia del gene BEST1, ma si verifica come conseguenza della perdita di adesione tra i fotorecettori e l’RPE 1). La perdita della funzione di pompa dell’RPE è la principale forza trainante che promuove l’accumulo di materiale giallo-vitellino 1).
Si ritiene che lo stress meccanico, ischemico e ossidativo continuo sulla membrana di Bruch porti alla produzione di VEGF e allo sviluppo di MNV 8). La MNV essudativa cresce rapidamente, mentre la MNV non essudativa ha un decorso lento 1).
La ricerca sulla terapia genica utilizzando modelli canini della malattia di Best ha compiuto progressi significativi.
In uno studio in cui la terapia genica con il vettore AAV2/2-hVMD2-cBEST1 è stata somministrata a un modello canino di BVMD, le lesioni in fase di pseudopioide della camera anteriore si sono ridotte entro due settimane, ed è stato osservato il ripristino del contatto tra RPE e fotorecettori e la riparazione dell’interfaccia2). L’effetto terapeutico è stato mantenuto stabilmente per oltre 33 mesi2).
Sulla base di questi risultati, è stato pianificato uno studio clinico di fase 1/2 sull’uomo 2). La terapia genica è attualmente in fase preclinica e la sua applicazione nell’uomo dovrà attendere i risultati dei futuri studi clinici.
Con la diffusione dell’OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica), è diventato possibile rilevare MNV quiescenti (non essudative) che erano difficili da identificare con la fluorangiografia (FA) e l’angiografia con verde di indocianina (ICGA) tradizionali4). Di conseguenza, la stima della prevalenza di MNV nei pazienti con malattia di Best è stata rivista al rialzo fino al 65%1), modificando notevolmente la comprensione del decorso naturale della malattia.
È stato riportato che le mutazioni nel gene THRB (recettore β dell’ormone tiroideo) causano la distrofia maculare vitelliforme, rappresentando una nuova scoperta che potrebbe spiegare alcuni pazienti negativi per mutazioni in BEST13). Inoltre, è stato chiarito che le mutazioni in IMPG2 possono causare sia il fenotipo ARB che AVMD7), rivelando la diversità delle cause genetiche.
La classificazione dei tipi di lesione basata su OCT (tipo vitelliforme, tipo misto, tipo SRF, tipo atrofico) è stata sistematizzata1), e si stanno gettando le basi per utilizzarla nella previsione della progressione della malattia e nella determinazione delle indicazioni terapeutiche. L’integrità dello strato ellissoidale dei fotorecettori (EZ) è stata identificata come il fattore predittivo più importante per la prognosi visiva1).
