Bestrophinopathien sind eine Gruppe erblicher Netzhauterkrankungen, die durch Mutationen im BEST1-Gen (früher VMD2) verursacht werden. Sie betreffen hauptsächlich das retinale Pigmentepithel (RPE) und sind durch die Ansammlung von dotterartigem Material in der Makula gekennzeichnet. Erstmals beschrieben wurde die Erkrankung 1883 von J.E. Adams, und 1905 beschrieb Friedrich Best sie detailliert als autosomal-dominante familiäre Erkrankung.
Das BEST1-Gen befindet sich auf Chromosom 11q12.3 und besteht aus 11 Exons. Es kodiert ein Transmembranprotein (Best1) mit 585 Aminosäuren, das als homopentamerer Ca²⁺-aktivierter Chloridkanal (CaCC) in der basolateralen Zellmembran des RPE fungiert9). Derzeit sind über 250 pathogene Mutationen beschrieben, und BEST1-Mutationen werden bei 3,9 % (etwa 3.000 Familien) bis 7,8 % (etwa 7.000 Fälle) aller Patienten mit hereditärer Netzhautdystrophie (IRD) nachgewiesen. Bei pädiatrischen IRD-Patienten steigt der Anteil auf 18–36 %10).
Die wichtigsten Subtypen der Bestrophinopathie sind die folgenden vier.
BVMD
Vitelliforme Makuladystrophie (Best-Krankheit): Der häufigste Subtyp. Autosomal-dominanter Erbgang. Beginn im Kindes- bis Jugendalter (3–15 Jahre). Prävalenz 1/5.000 bis 1/67.000. Charakteristisch ist die klassische „Spiegelei“-artige Makulaläsion.
ARB
Autosomal-rezessive Bestrophinopathie: autosomal-rezessive Vererbung. Auftreten im Alter von 4 bis 40 Jahren. Beidseitige symmetrische multifokale subretinale gelbe Ablagerungen. Begleitet von Hyperopie und verkürzter Augenachse, mit Risiko für Engwinkelglaukom. Prävalenz etwa 1/1.000.000.
AVMD
Adult-onset vitelliforme Makuladystrophie: Auftreten im Alter von 30 bis 50 Jahren. Kleinere Läsionen und langsamerer Verlauf als bei BVMD.
ADVIRC
Autosomal-dominante vitreoretinochoroidopathie: Fehlen von dotterartigen Läsionen. Charakteristisch ist ein Pigmentband vom Äquator bis zur Ora serrata. Prävalenz etwa 1/1.000.000.
Die BVMD wird autosomal-dominant vererbt, zeigt jedoch unvollständige Penetranz und variable Expressivität. Das Vorhandensein der Mutation führt nicht zwangsläufig zur Erkrankung. Die ARB hingegen wird autosomal-rezessiv vererbt; wenn beide Elternteile Überträger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung des Kindes 25%. In beiden Fällen wird eine genetische Beratung empfohlen.
Die BVMD tritt im Kindes- bis Jugendalter (typischerweise 3–15 Jahre) auf. Anfangs ist die Sehschärfe nur minimal beeinträchtigt; charakteristisch ist, dass die Sehschärfe trotz des dramatischen Fundusbefunds gut erhalten bleibt.
Die BVMD hat sechs klinische Stadien. Die folgende Tabelle zeigt die Fundusbefunde und die Sehschärfe nach Stadium.
| Stadium | Fundusbefund | Sehschärfe |
|---|---|---|
| I Prävitelliformes Stadium | Nur RPE-Veränderungen/normal | Normal |
| II Vitelliformes Stadium | „Spiegelei“-artige Läsion | Normal bis leicht vermindert |
| III Pseudoeiterstadium | Lipofuszin-Schichtbildung | Gleich wie Stadium II |
| IV Stadium der Dotterruptur | Rührei-artig | Gleich bis leicht vermindert |
| V Atrophiestadium | RPE/Netzhautatrophie | 20/30–20/200 |
| VI CNV-Stadium | Chorioidale Neovaskularisation | ≤20/200 |
Stadium I (prävitelliformes Stadium) zeigt normale Sehschärfe, nur das EOG ist abnormal. Im Stadium II (vitelliformes Stadium) tritt die klassische „Spiegelei“-artige vitelliforme Läsion auf, bei 30% der Patienten finden sich ektopische Läsionen. Im Stadium III (Pseudohypopyon-Stadium) lagert sich das gelbe Material aufgrund der Schwerkraft nur unten ab und zeigt ein pseudohypopyonartiges Bild. Im Stadium IV (vitelliformes Rupturstadium) weist die Läsion ein zerfallenes „Rührei“-artiges Aussehen auf, auch als „Rührei-Stadium“ bezeichnet. Im Stadium V (Atrophiestadium) kommt es zur Atrophie des zentralen RPE und der Netzhaut. Im Stadium VI (CNV-Stadium) entwickeln etwa 20% der Patienten eine choroidale Neovaskularisation. Die Sehverschlechterung tritt meist im Erwachsenenalter auf und wird selten schlechter als 0,1.
Als zusätzliche Befunde aus der multimodalen Bildgebung sind folgende bekannt 1).
Klinische Befunde bei ARB9): bilaterale symmetrische multifokale gelbe subretinale Ablagerungen, Hyperautofluoreszenz in der FAF, subretinale Flüssigkeit, intraretinale Zysten und Verlängerung der äußeren Segmente der Photorezeptoren im OCT, Risiko eines Winkelblockglaukoms durch verkürzte Achsenlänge, normales Elektroretinogramm, fehlende Lichtspitze im EOG.
Im frühen Stadium der BVMD bleibt die Funktion der Zapfenphotorezeptoren noch erhalten. Solange die ONL-Dicke und die EZ-Integrität im OCT erhalten sind, bleibt die Sehschärfe stabil. Die Diskrepanz zwischen Fundusbefund und Sehschärfe ist ein klinisches Merkmal der BVMD und ein diagnostischer Hinweis.
Das für die Bestrophinopathie verantwortliche Gen ist BEST1 (VMD2)9). BVMD wird autosomal-dominant vererbt und ist durch unvollständige Penetranz und variable Phänotypen gekennzeichnet. ARB wird autosomal-rezessiv vererbt und tritt durch homozygote oder compound-heterozygote Mutationen auf9).
Typische Mutationen sind:
Ein vitelliformes Muster kann auch durch Mutationen in anderen Genen als BEST1 verursacht werden. Zu den differenzialdiagnostisch relevanten Genen gehören PRPH2, IMPG1, IMPG2 und THRB 3), 7). Insbesondere Mutationen im THRB-Gen (Schilddrüsenhormonrezeptor Beta) können eine vitelliforme Makuladystrophie verursachen, wobei eine hohe phänotypische Variabilität innerhalb von Familien besteht 3).
Die ARB geht häufig mit Hyperopie und verkürzter Achsenlänge einher, daher ist auf das Risiko eines Winkelblockglaukoms zu achten 9). Zudem wird vermutet, dass hormonelle Veränderungen in der Pubertät das Risiko für eine CNV-Entwicklung beeinflussen könnten 6).
Zur Diagnose einer Bestrophinopathie werden elektrophysiologische, morphologische und genetische Untersuchungen kombiniert.
EOG
Arden-Quotient: Bei allen Bestrophinopathien gleichmäßig erniedrigt (≤1,5). Die Kombination mit einem normalen Elektroretinogramm ist charakteristisch. Bei ARB fehlt der Lichtgipfel im EOG. Dies ist die wichtigste Screening-Untersuchung für diese Erkrankung.
OCT/FAF
OCT: Beurteilung der Lokalisation und Zusammensetzung der Läsion. Nützlich für die Klassifikation des Läsionstyps (vitelliform/gemischt/SRF/Atrophie). Die Zerstörung der EZ korreliert am stärksten mit dem Sehverlust. FAF: Überprüfung der Veränderungen der Autofluoreszenz je nach Krankheitsstadium.
OCTA
Die Details der einzelnen Untersuchungen werden im Folgenden beschrieben.
Bei allen Bestrophinopathien ist einheitlich ein verminderter Arden-Quotient (≤1,5) im EOG feststellbar, und die Kombination mit einem normalen Elektroretinogramm ist charakteristisch. Für die definitive Diagnose ist ein BEST1-Gentest erforderlich. Zur Erkennung einer MNV-Komplikation ist die OCTA am nützlichsten, da sie auch ruhende Neovaskularisationen nachweisen kann.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für BVMD und Bestrophinopathien. Das Hauptziel der Behandlung ist die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Komplikationen (insbesondere CNV) sowie die Erhaltung der Sehfunktion.
Bei bestätigter exsudativer MNV (choroidale Neovaskularisation) ist eine Anti-VEGF-Therapie indiziert. Bei nicht-exsudativer MNV wird eine Beobachtung ohne Behandlung empfohlen, da eine Therapie die atrophischen Veränderungen beschleunigen könnte 1).
Die Ergebnisse der Anti-VEGF-Behandlung sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
| Fall | Medikament / Anzahl | Ergebnis |
|---|---|---|
| 12-jähriges Mädchen, choroidale Neovaskularisation | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| 12-jähriger Junge, MNV | 2× Ranibizumab | 2 Jahre MNV-Rückbildung8) |
| 28-jährige Frau, CME | 3× Aflibercept | 20/20, 15 Monate stabil5) |
Ein besonders bemerkenswerter Bericht beschreibt einen Fall, bei dem sich die MNV nach zwei Injektionen von Ranibizumab (0,5 mg/0,05 ml) zurückbildete und über zwei Jahre stabil blieb 8). Bei demselben Patienten wurde nach der Ranibizumab-Injektion eine vorübergehende Rückbildung der vitelliformen Ablagerungen beobachtet. Dies ist der erste derartige Bericht 8).
Bei einem mit ARB assoziierten zystoiden Makulaödem (CME) führten drei Injektionen von Aflibercept 2,0 mg/0,05 ml zu einer Wiederherstellung des Sehvermögens auf 20/20, das 15 Monate lang erhalten blieb 5).
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung; der Schwerpunkt liegt auf der Behandlung von Komplikationen. Bei CNV-Komplikationen ist eine Anti-VEGF-Therapie wirksam und es wurde über eine Verbesserung der Sehkraft berichtet. Zur Gentherapie hat die Behandlung mit AAV-Vektoren in einem Hundemodell dramatische Wirkungen gezeigt, und Phase-1/2-Studien sind geplant. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Neueste Forschung und zukünftige Perspektiven“.
Best1 ist ein Homopentamer, das in der basolateralen Zellmembran des RPE lokalisiert ist und eine zentrale Ionenpore bildet 9). Es fungiert als Ca²⁺-aktivierter Chloridkanal (CaCC) und ist am Ionentransport und der Flüssigkeitshomöostase des RPE beteiligt 9).
Studien an Hundemodellen haben gezeigt, dass eine Unterentwicklung der apikalen Mikrovilli des RPE zu einer unzureichenden Umhüllung der äußeren Segmente der Zapfen führt, was Mikroabhebungen verursacht 2). Diese Mikroabhebungen verändern sich dynamisch als Reaktion auf Licht: Sie vergrößern sich bei Helligkeit und verkleinern sich bei Dunkelheit 2).
Die Akkumulation von Lipofuszin ist keine direkte Folge der BEST1-Genmutation, sondern resultiert aus dem Verlust der Adhäsion zwischen Photorezeptoren und RPE 1). Der Verlust der Pumpfunktion des RPE ist die treibende Kraft für die Ansammlung der eidotterartigen Substanz 1).
Es wird angenommen, dass anhaltender mechanischer, ischämischer und oxidativer Stress auf die Bruch-Membran zur Produktion von VEGF und zur Entstehung von MNV führt 8). Exsudative MNV wachsen schnell, während nicht-exsudative MNV einen langsamen Verlauf nehmen 1).
Die Gentherapieforschung unter Verwendung eines Hunde-Best-Krankheitsmodells hat bedeutende Fortschritte erzielt.
In einer Studie, in der die Gentherapie mit dem AAV2/2-hVMD2-cBEST1-Vektor an einem Hunde-Modell für BVMD durchgeführt wurde, bildeten sich die Läsionen im Stadium der Pseudohypopyon innerhalb von zwei Wochen zurück, und die Wiederherstellung des Kontakts zwischen RPE und Photorezeptoren sowie die Reparatur der Grenzfläche wurden bestätigt2). Der therapeutische Effekt blieb über mehr als 33 Monate stabil erhalten2).
Basierend auf diesen Ergebnissen ist eine Phase-1/2-Studie am Menschen geplant2). Die Gentherapie befindet sich derzeit noch im präklinischen Stadium; die Anwendung beim Menschen muss die Ergebnisse zukünftiger klinischer Studien abwarten.
Mit der Verbreitung der OCTA (optische Kohärenztomographie-Angiographie) können nun auch stille (nicht-exsudative) MNV nachgewiesen werden, die mit der konventionellen Fluoreszenzangiographie (FA) oder ICGA schwer zu erkennen waren4). Dadurch wurde die geschätzte Prävalenz von MNV bei Best-Patienten auf bis zu 65 % nach oben korrigiert1), was das Verständnis des natürlichen Krankheitsverlaufs erheblich verändert.
Es wurde berichtet, dass Mutationen im THRB-Gen (Schilddrüsenhormonrezeptor β) eine vitelliforme Makuladystrophie verursachen, was eine neue Erkenntnis darstellt, die einen Teil der Patienten mit negativem BEST1-Genmutationstest erklären könnte 3). Zudem wurde gezeigt, dass IMPG2-Mutationen sowohl den ARB- als auch den AVMD-Phänotyp verursachen können 7), wodurch die Vielfalt der genetischen Ursachen zunehmend aufgeklärt wird.
Die Klassifikation von Läsionstypen mittels OCT (vitelliformer Typ, Mischtyp, SRF-Typ, Atrophietyp) wurde systematisiert 1), und die Grundlage für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs sowie die Entscheidung über Behandlungsindikationen wird zunehmend gefestigt. Die Integrität der EZ (Ellipsoidzone der Photorezeptoren) wurde als wichtigster Prädiktor für die Sehschärfeprognose identifiziert 1).
