Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (Immune Checkpoint Inhibitor ; ICI) sont des anticorps monoclonaux dirigés contre les tumeurs malignes, qui activent le système immunitaire pour cibler les cellules cancéreuses. Les effets secondaires se manifestent principalement par l’apparition ou la réactivation de maladies auto-immunes dues à une hyperactivation du système immunitaire, et sont regroupés sous le terme d’événements indésirables liés à l’immunité (immune-related adverse event ; irAE).
Les complications neuro-ophtalmologiques ont été rapportées avec une incidence de 0,46 % dans une revue portant sur 109 patients, ce qui les classe parmi les irAE oculaires rares liés aux ICI. L’ICI le plus fréquemment associé est le pembrolizumab (32 % des cas), et l’indication thérapeutique la plus courante était le mélanome cutané (44 %). L’incidence globale des irAE oculaires est de 1 à 3 %, mais l’inflammation du segment postérieur ne représente qu’environ 5 à 20 % des cas oculaires, tout en étant plus sévère et présentant un risque plus élevé de déficience visuelle1).
Actuellement, neuf ICI sont approuvés, classés en trois molécules cibles (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3).
La liste des ICI approuvés est présentée ci-dessous.
Classe de médicament
Nom générique
Année d’approbation
Inhibiteur de CTLA-4
Ipilimumab / Trémélimumab
2011 / 2022
Inhibiteur de PD-1
Pembrolizumab / Nivolumab / Cémipilmab
2014 / 2014 / 2018
Inhibiteur de PD-L1
Atézolizumab / Avélumab / Durvalumab
2016 / 2017 / 2017
Inhibiteur de LAG-3
Rélatlimab
2022
Les manifestations neuro-ophtalmologiques peuvent également être dues à la tumeur maligne sous-jacente ou à d’autres traitements, d’où l’importance du diagnostic différentiel.
QÀ quelle fréquence surviennent les complications neuro-ophtalmologiques liées aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ?
A
Une revue de 109 patients rapporte une incidence de 0,46 % après un traitement par ICI. L’ICI le plus fréquemment associé est le pembrolizumab (32 %), et le mélanome (44 %) est l’indication la plus courante. Les complications neuro-ophtalmologiques étant rares, une caractérisation détaillée des facteurs de risque est difficile.
Les symptômes subjectifs des complications neuro-ophtalmologiques liées aux ICI varient selon le site anatomique atteint.
Baisse de l’acuité visuelle : unilatérale ou bilatérale. Prononcée dans la neuropathie optique et l’artérite à cellules géantes.
Diplopie : associée à une paralysie des muscles oculaires due à une inflammation orbitaire, une MG ou une artérite à cellules géantes.
Ptosis : symptôme principal de la MG. Caractérisé par une variabilité.
Exophtalmie : observée dans l’inflammation orbitaire et la TED.
Douleur oculaire : marquée dans l’inflammation orbitaire. La douleur aux mouvements oculaires n’est présente que dans 10 % des cas de névrite optique associée aux ICI.
Céphalée temporale et claudication de la mâchoire : symptômes caractéristiques de l’artérite à cellules géantes.
Manifestations cliniques (5 principales expressions neuro-ophtalmologiques)
Les complications neuro-ophtalmologiques liées aux ICI sont classées en cinq principales formes d’expression.
Neuropathie optique
Rapportée comme névrite optique ou neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION). La plupart des névrites optiques associées aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont liées à l’ipilimumab.
Présentation atypique : dans une revue rétrospective de 11 patients, seulement 10 % présentaient une baisse de l’acuité visuelle douloureuse, 67 % une dyschromatopsie, 36 % une atteinte unilatérale et 40 % des anomalies à l’IRM.
Délai d’apparition : l’utilisation de plusieurs ICI est un facteur de risque d’apparition précoce (médiane de 4 cycles). Le délai le plus long était de 95 cycles.
Maladie inflammatoire orbitaire
Inflammation orbitaire, du sommet orbitaire et du sinus caverneux. Principalement associée aux inhibiteurs anti-CTLA-4 (ipilimumab)2).
Apparition : survient après la première injection à quelques cycles (2 jours à 2 mois)2). Généralement bilatérale, peut s’accompagner de fatigue, fièvre, myosite généralisée et myocardite2).
Imagerie : rehaussement au gadolinium à l’IRM. Variable, allant de lésions tumorales à l’hypertrophie des muscles extra-oculaires2).
Ophtalmopathie thyroïdienne et artérite à cellules géantes
Ophtalmopathie thyroïdienne (OT) : médiée par les anticorps. L’activation des fibroblastes orbitaires entraîne une hypertrophie des muscles extra-oculaires, à l’exception de leurs insertions tendineuses. Les muscles droit inférieur et droit interne sont touchés précocement. Survient indépendamment du statut hormonal thyroïdien. Une association avec le polymorphisme CTLA-4 +49A/G est suggérée.
Artérite à cellules géantes (ACG) : vascularite des gros vaisseaux. Les principaux symptômes sont la sensibilité de l’artère temporale, la claudication de la mâchoire et les troubles visuels. Cas confirmés par biopsie.
Myasthénie grave
Maladie auto-immune de la jonction neuromusculaire. La prévalence de la MG systémique associée aux ICI est d’environ 0,24 %, avec une association fréquente aux inhibiteurs de PD-1.
Symptômes oculaires : ptosis 75 %, diplopie 42 %. On peut observer le signe de Cogan (contraction palpébrale) et une pseudo-rétraction palpébrale.
Apparition : délai médian d’apparition des symptômes de 29 jours. Des cas d’apparition jusqu’à 3 mois après la dernière dose d’ICI ont été rapportés.
QEn quoi la névrite optique associée aux ICI diffère-t-elle de la névrite optique classique ?
A
La névrite optique typique se caractérise principalement par une baisse d’acuité visuelle douloureuse, une douleur aux mouvements oculaires et une dyschromatopsie, mais dans la névrite optique associée aux ICI, seulement 10 % présentent une baisse d’acuité visuelle douloureuse, 36 % une atteinte unilatérale, et 40 % des anomalies à l’IRM, montrant une présentation atypique. L’association avec l’ipilimumab est la plus fréquente.
Le mécanisme d’action des ICI provoque une hyperactivation du système immunitaire, constituant la base des irAE.
Voie CTLA-4 : « Phase d’amorçage » dans les ganglions lymphatiques. Se lie à B7 avec une affinité plus élevée que CD28, inhibant l’activation des cellules T. Les inhibiteurs de CTLA-4 (ipilimumab) lèvent cette inhibition.
Voie PD-1/PD-L1 : « Phase effectrice » dans les tissus périphériques. Lève l’inhibition des cellules T activées.
Voie LAG-3 : exprimée à la surface des lymphocytes T effecteurs et des lymphocytes T régulateurs. Impliquée dans la régulation de la voie T/APC.
Association de plusieurs ICI : facteur de risque de survenue précoce (médiane d’apparition au 4e cycle).
Prédisposition génétique : le type HLA de l’hôte pourrait influencer la sensibilité aux irAE1).
Polymorphisme CTLA-4 +49A/G : une association avec la TED a été démontrée par méta-analyse.
Rupture de la barrière hémato-rétinienne (BHR) : lorsque la BHR est altérée, par exemple dans les maladies oculaires diabétiques, les lymphocytes T peuvent pénétrer plus facilement dans l’œil1).
Le privilège immunitaire de l’œil est maintenu par la BHR, la rareté des vaisseaux lymphatiques intraoculaires, l’expression de PD-L1/PD-L2 sur les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et l’expression de PD-L1 sur les cellules de Müller. Lorsque les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) perturbent ces mécanismes de suppression, l’inflammation intraoculaire augmente1).
La classification de la toxicité oculaire selon la version 5 du CTCAE publiée par le ministère américain de la Santé et des Services sociaux est utilisée pour déterminer la stratégie thérapeutique.
Grade
Acuité visuelle / Symptômes
Conduite à tenir indicative
1
Léger / asymptomatique (détectable cliniquement)
Généralement pas de stéroïdes, ICI peut être poursuivi
2
Modéré, gêne dans les activités quotidiennes, acuité visuelle ≥ 20/40
Interruption temporaire de l’ICI + envisager des corticoïdes systémiques
3
Acuité visuelle < 20/40 à ≥ 20/200
Interruption de l’ICI, arrêt si absence d’amélioration + corticoïdes systémiques
Inflammation orbitaire : IRM avec rehaussement au gadolinium, hypertrophie des muscles extra-oculaires.
Ophtalmopathie thyroïdienne : TDM/IRM/échographie montrant une hypertrophie des muscles extra-oculaires avec épargne tendineuse, tests de la fonction thyroïdienne.
Artérite à cellules géantes : diagnostic confirmé par biopsie de l’artère temporale.
Diagnostic différentiel : il est important de distinguer cette affection des tumeurs malignes sous-jacentes, des infections et des événements thromboemboliques1).
Il n’existe actuellement aucune recommandation thérapeutique formelle pour les complications neuro-ophtalmologiques liées aux ICI. En se référant à la gestion par grade de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), une analyse risque-bénéfice est réalisée au cas par cas. Dans la littérature, 62 % des patients ont interrompu l’ICI en raison de complications neuro-ophtalmologiques.
Administration de fortes doses de stéroïdes suivie d’une diminution rapide.
Dans la plus grande revue (11 patients), 10 ont reçu un arrêt de l’ICI et un traitement par stéroïdes ; sur 16 yeux avec une mauvaise acuité visuelle initiale, 12 se sont améliorés, 2 sont restés stables et 2 se sont aggravés.
Dans la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, envisager la gestion des facteurs de risque cardiovasculaire et un traitement antiplaquettaire.
Maladie inflammatoire orbitaire
Les corticostéroïdes systémiques sont le traitement principal.
L’inflammation orbitaire due aux inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 répond également bien aux corticostéroïdes2).
Ophtalmopathie thyroïdienne (TED)
Choix par étapes selon la sévérité des symptômes : AINS → corticostéroïdes systémiques → immunosuppresseurs → téprotumumab (anticorps anti-IGF-1R).
Dans la TED associée aux ICI, évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque des AINS en tenant compte du risque d’insuffisance rénale.
Artérite à cellules géantes (ACG)
Dès la suspicion, instaurer immédiatement une corticothérapie à haute dose. Par principe, le traitement doit débuter avant même la confirmation par biopsie afin d’éviter une progression irréversible des troubles visuels.
Myasthénie grave (MG)
Association d’un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (pyridostigmine) et d’un traitement immunosuppresseur.
Dans un rapport portant sur 65 patients d’un seul centre, 94 % ont reçu des stéroïdes, 51 % de la pyridostigmine, 48 % une plasmaphérèse et 44 % des immunoglobulines intraveineuses. La majorité des cas étaient graves : 96 % ont été hospitalisés et 19 % ont nécessité une ventilation mécanique invasive.
L’inflammation oculaire peut persister après l’arrêt des ICI, nécessitant une surveillance à long terme1). En cas de reprise du même médicament ou d’une même classe, une surveillance étroite est requise1).
QEn cas de complications neuro-ophtalmologiques, l'ICI doit-il obligatoirement être arrêté ?
A
Selon la gestion par grade, le traitement peut être poursuivi pour le grade 1, mais une interruption ou un arrêt doit être envisagé à partir du grade 2. Dans la littérature, 62 % des patients ont arrêté l’ICI, mais la décision finale nécessite une analyse risques-bénéfices incluant les alternatives thérapeutiques anticancéreuses et le pronostic à long terme du patient.
L’œil est un site immunitaire privilégié, protégé d’une réponse immunitaire excessive par les mécanismes suivants1).
Barrière hémato-rétinienne (BHR) : limite l’entrée des cellules inflammatoires dans l’œil.
Rareté des vaisseaux lymphatiques intraoculaires : contact limité avec les cellules immunitaires.
Expression de PD-L1/PD-L2 par les cellules RPE et de Müller : minimise l’activation des lymphocytes T intraoculaires1).
Les ICI inhibent ces mécanismes de suppression, et lorsque la BRB est rompue, les lymphocytes T pénètrent dans le vitré et l’espace choroïdien, déclenchant une inflammation 3).
Classification en trois types des effets indésirables oculaires postérieurs liés aux ICI
Haliyur et al. (2025) ont classé la pathologie des effets indésirables postérieurs et choroïdiens liés aux ICI en trois types suivants 1).
Type 1 : Réaction croisée des lymphocytes T
Type 1a (réactivité croisée) : mimétisme moléculaire entre les lymphocytes T antitumoraux et les tissus oculaires. L’uvéitepanuvéite de type VKH chez les patients atteints de mélanome en est un exemple typique.
Type 1b (autoréactivité) : prolifération de lymphocytes T autoréactifs spécifiques de l’œil chez des individus prédisposés. Cela inclut l’uvéite granulomateuse, la choriorétinite multifocale en plaques et la réaction de type MEWDS.
Type 2 : effet bystander
Inflammation non spécifique : l’inflammation non spécifique induite par les ICI perturbe la BBR, entraînant une vascularite rétinienne et une occlusion vasculaire.
Plutôt qu’une reconnaissance antigénique directe, l’essence de ce type est une lésion tissulaire oculaire due à une « propagation » de l’inflammation.
Plusieurs mécanismes peuvent coexister chez un même patient, et certains cas ne peuvent être classés dans un seul type 1).
QQuel est le mécanisme par lequel les ICI affectent l'œil ?
A
Trois voies principales sont envisagées : ① la réaction croisée entre les lymphocytes T antitumoraux et les tissus oculaires (type 1), ② la rupture de la BRB et la vascularite rétinienne dues à une inflammation non spécifique (type 2), et ③ la production d’auto-anticorps par activation des lymphocytes B et le syndrome paranéoplasique (type 3). Le mécanisme sous-jacent fondamental est l’inhibition par les ICI des mécanismes maintenant le privilège immunitaire de l’œil (expression de PD-L1 par la BRB et l’EPR)1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Avec l’élargissement des indications des ICI, une augmentation du nombre de cas d’irAE du segment postérieur est attendue1). Les uvéites du segment postérieur et panuvéites sont considérées comme des irAE de grade 3 ou 4, nécessitant souvent l’arrêt ou la suspension temporaire des ICI1).
Haliyur et al. (2025) ont identifié comme sujets de recherche futurs : la définition du spectre des uvéites associées à des médicaments spécifiques, l’analyse -omique des échantillons de vitré, l’utilité des tests sérologiques, le rôle des facteurs génétiques/immunitaires/environnementaux, et la détermination du taux de récidive de l’inflammation oculaire après la reprise des ICI1).
Le téprotumumab, un anticorps dirigé contre le récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline de type 1 (IGF-1R) récemment approuvé pour le traitement de la TED, est également envisagé pour la TED associée aux ICI. Étant donné que les interactions médicamenteuses et le contexte immunologique diffèrent de ceux de la TED classique pendant le traitement par ICI, l’accumulation de données spécialisées sur l’efficacité et la sécurité est nécessaire.
Certains avis recommandent un examen ophtalmologique régulier tous les 4 à 6 mois, mais en l’absence de symptômes ou en cas de toxicité de grade 1, le bénéfice supplémentaire pour le patient est incertain, et l’optimisation de la fréquence de dépistage reste un défi. En cas de lésion de l’EPR/membrane de Bruch, il existe un risque de formation de néovascularisation choroïdienne (NVC), ce qui nécessite un cadre de surveillance à long terme 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
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