La rétinopathie associée au cancer (Cancer Associated Retinopathy ; CAR) est une maladie dégénérative auto-immune de la rétine survenant en association avec une tumeur maligne. Elle est considérée comme l’une des manifestations ophtalmologiques du syndrome paranéoplasique 1).
Le concept de la maladie et le mécanisme auto-immun ont été clarifiés dans les années 1970-1980. Les cellules tumorales expriment de manière ectopique des antigènes qui réagissent de manière croisée avec les protéines rétiniennes, ce qui entraîne la production d’auto-anticorps qui endommagent les photorécepteurs.
Dans la classification de la rétinopathie auto-immune (AIR), on distingue le type associé à une tumeur (AIR tumorale) et le type non associé à une tumeur (AIR non tumorale ; npAIR). Le type associé à une tumeur comprend la CAR et la rétinopathie associée au mélanome (MAR)1).
La tumeur causale la plus fréquente est le cancer du poumon à petites cellules (CPPC), suivi par les cancers gastro-intestinaux, gynécologiques, du sein, du rein, du pancréas et les lymphomes. L’âge d’apparition se situe entre 40 et 85 ans, sans différence de sexe claire. Dans une série de 209 cas d’Adamus, une prédominance féminine a été rapportée.
Des événements indésirables oculaires liés à l’immunité associés aux ICI ont été rapportés, et la distinction avec les symptômes rétiniens de type CAR/MAR peut poser problème3).
Dans de nombreux cas, les symptômes oculaires précèdent le diagnostic du cancer. Bien qu’il s’agisse d’une maladie relativement rare, un diagnostic ophtalmologique peut parfois conduire à la découverte d’un cancer systémique. Chez les patients de plus de 50 ans présentant des signes du fond d’œil similaires à une rétinite pigmentaire (RP) sans antécédents familiaux, il convient de suspecter une CAR et d’envisager une recherche systémique 4).
Les symptômes subjectifs du CAR se caractérisent par une baisse d’acuité visuelle indolore, subaiguë et bilatérale (souvent asymétrique). Elle progresse sur plusieurs semaines à plusieurs mois.
Les caractéristiques des symptômes varient selon l’anticorps en cause. Les cas positifs aux anticorps anti-récovérine présentent une baisse rapide et sévère de l’acuité visuelle, formant souvent des scotomes paracentraux jusqu’à l’équateur. Les cas positifs aux anticorps anti-énolase ont tendance à montrer une baisse relativement lente et asymétrique de l’acuité visuelle centrale.
Un cas représentatif est rapporté ci-dessous1).
Bordin et al. (2023) cas 1 : femme de 58 ans. Après lobectomie pour tumeur pulmonaire droite, elle a présenté une baisse progressive de l’acuité visuelle, un rétrécissement du champ visuel et des scotomes binoculaires. La meilleure acuité visuelle corrigée était de 20/401). Cas 2 : homme de 66 ans. Antécédent de néphrectomie pour tumeur rénale il y a 1,5 an, présentant une baisse progressive et indolore de l’acuité visuelle. Œil droit : 20/200, œil gauche : perception manuelle.
En cas de baisse rapide de l’acuité visuelle sous ICI, il convient d’évaluer parallèlement une inflammation oculaire liée au médicament, une AIR liée à la tumeur et des lésions métastatiques3).
Type à prédominance de bâtonnets
Principaux symptômes : cécité nocturne, rétrécissement du champ visuel, scotome annulaire
Anticorps représentatif : anticorps anti-récupérine
Vitesse de progression : rapide (quelques semaines à quelques mois)
Caractéristiques : baisse sévère et brutale de l’acuité visuelle. Scotome paracentral à équatorial typique.
Forme à prédominance conique
Principaux symptômes : photophobie, scotome central, dyschromatopsie
Anticorps représentatif : anti-énolase
Vitesse de progression : relativement lente et asymétrique
Caractéristique : l’acuité visuelle centrale est altérée précocement.
Au début, le fond d’œil peut sembler presque normal, ce qui rend le diagnostic difficile.
Le tableau ci-dessous présente les principales caractéristiques cliniques en fonction des auto-anticorps.
| Auto-anticorps | Principaux symptômes | Vitesse de progression |
|---|---|---|
| Anti-récupérine | Baisse sévère et rapide de l’acuité visuelle | Rapide |
| Anti-énolase | Baisse asymétrique de l’acuité visuelle centrale | Lente |
Les cellules tumorales expriment de manière ectopique des protéines rétiniennes normalement immunopriviliégiées, ce qui conduit à la production d’auto-anticorps. Le mimétisme moléculaire joue un rôle important1). Les principaux auto-anticorps sont les suivants :
Les ICI lèvent les points de contrôle immunitaires, constituant un terrain pour les événements indésirables oculaires auto-immuns. En cas de symptômes rétiniens, il est important de différencier les événements indésirables oculaires liés au médicament de l’AIR associée à la tumeur3).
Le cancer du poumon à petites cellules est le plus fréquent, suivi par le cancer du sein, le cancer digestif, le cancer gynécologique, le cancer du rein, le cancer du pancréas et le lymphome. Dans le cas du MAR, le mélanome malin est la principale tumeur responsable.
Il n’existe pas de critères diagnostiques établis ; le diagnostic repose sur une combinaison des signes cliniques, des examens électrophysiologiques, des tests d’auto-anticorps et du dépistage systématique du cancer.
C’est l’examen le plus important pour le diagnostic. Il est également indispensable pour différencier la CAR et la MAR.
Dans un rapport concernant un enfant de 2 ans atteint d’APECED (polyendocrinopathie auto-immune-candidose-dysplasie ectodermique), l’électrorétinogramme était non enregistrable et l’OCT a montré une disparition de la membrane limitante externe et de la zone ellipsoïde 2).
Les auto-anticorps rétiniens peuvent être positifs chez les sujets sains ou dans les npAIR, ce qui rend un diagnostic définitif impossible sur cette seule base. Le titre d’anticorps variant, il est recommandé d’effectuer au moins trois mesures.
Pour le bilan du cancer général, envisager une radiographie thoracique, un scanner, des analyses sanguines, un scanner abdominal, un TEP, une coloscopie, une évaluation mammaire et urogénitale. Chez les patients de plus de 50 ans présentant des signes de fond d’œil similaires à la RP sans antécédents familiaux, garder à l’esprit une recherche systémique 4).
Le tableau ci-dessous présente les principaux éléments de différenciation entre CAR et MAR.
| Caractéristique | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Cellules endommagées | Photorécepteurs | Cellules bipolaires |
| Résultats de l’électrorétinographie | Onde a et onde b diminuées | Électrorétinographie négative |
| Tumeur causale | Divers, comme le cancer du poumon | Mélanome malin |
Un résultat positif aux auto-anticorps antirétiniens ne suffit pas à poser un diagnostic de CAR. Des résultats positifs peuvent également survenir chez des sujets sains ou atteints de npAIR, et le titre des anticorps peut varier. Il est nécessaire d’évaluer l’ensemble des données électrophysiologiques et morphologiques (électrorétinogramme, OCT, FAF) ainsi que la présence ou non d’une tumeur maligne systémique.
Les résultats de l’électrorétinogramme constituent le principal élément de différenciation. Dans le CAR, les ondes a et b des bâtonnets et des cônes sont diminuées, tandis que dans le MAR, on observe un électrorétinogramme négatif (onde a normale, onde b fortement réduite). De plus, le MAR est souvent causé par un mélanome malin, alors que le CAR est plus fréquemment associé au carcinome pulmonaire à petites cellules. Les cellules touchées diffèrent également : les photorécepteurs dans le CAR et les cellules bipolaires dans le MAR.
Il n’existe pas de directives thérapeutiques établies. L’objectif du traitement n’est pas la guérison complète mais la stabilisation de la fonction, l’accent étant mis sur le ralentissement de la progression 1).
Dans le rapport de Bordin et al. (2023), pour les cas où les stéroïdes oraux et les stéroïdes sous-ténoniens étaient inefficaces et où les immunosuppresseurs systémiques étaient intolérables, l’administration d’Ozurdex tous les six mois a permis une stabilisation fonctionnelle 1).
On pense qu’Ozurdex contrôle l’inflammation locale par une libération prolongée du médicament sur 3 à 4 mois et contribue à la reconstruction de la barrière hémato-rétinienne (BHR). La surveillance du titre d’anticorps anti-récovérine a également confirmé une diminution du titre après l’administration d’Ozurdex 1).
L’application de l’anticorps anti-récepteur de l’IL-6 (tocilizumab, sarilumab) dans la npAIR avec œdème maculaire cystoïde réfractaire a été rapportée 1).
Même après résection de la tumeur primitive, chimiothérapie et radiothérapie, l’amélioration de la vision est souvent impossible en raison des auto-anticorps déjà en circulation dans l’organisme 1). Le traitement tumoral est effectué dans le cadre de la prise en charge systémique, mais il est difficile d’attendre une amélioration des lésions oculaires par ce seul moyen.
Dans les cas de rétinopathie associée à l’APECED, il a été rapporté que la progression de la dégénérescence rétinienne ne s’est pas arrêtée malgré un traitement immunosuppresseur 2).
Même après le traitement de la tumeur primitive, les auto-anticorps déjà produits et circulant dans l’organisme sont difficiles à éliminer, de sorte que l’amélioration de la vision n’est souvent pas obtenue 1). Le traitement tumoral est indispensable pour la prise en charge générale, mais son effet sur les lésions oculaires est limité. L’objectif du traitement doit être la stabilisation de la fonction visuelle.
Lorsque les cellules tumorales expriment de manière ectopique des protéines normalement exprimées uniquement dans des sites immunoprivilégiés (la rétine), le système immunitaire les reconnaît et produit des auto-anticorps. Ce mimétisme moléculaire est le point de départ des lésions rétiniennes1).
On pense que les anticorps anti-récovérine pénètrent dans les cellules, perturbent l’homéostasie calcique et induisent l’apoptose. Dans le CAR, les photorécepteurs à bâtonnets et à cônes sont simultanément endommagés4).
La MAR a des mécanismes différents et implique des auto-anticorps dirigés contre une protéine membranaire des cellules bipolaires (TRPM1). La différence dans les cellules endommagées se manifeste par les différences des résultats électrorétinographiques mentionnés précédemment (diminution des ondes a+b dans la CAR, ERG négatif dans la MAR).
Les ICI renforcent la réponse des cellules T et peuvent induire une inflammation auto-immune. Dans le domaine ophtalmique, des événements indésirables tels qu’uvéite, inflammation oculaire et sécheresse oculaire ont été rapportés3).
En cas de symptômes rétiniens sous ICI, il convient de différencier les événements indésirables oculaires liés au médicament, la rétinopathie auto-immune paranéoplasique et les métastases tumorales en se basant sur l’évolution clinique et l’imagerie.
Ozurdex attire l’attention comme option de traitement local pour les cas où l’immunosuppression systémique est difficile. Dans le rapport de cas de Bordin et al. (2023), des administrations répétées tous les six mois ont permis de stabiliser la fonction et une diminution du titre d’anticorps anti-récovérine a été observée 1). La combinaison avec un suivi des auto-anticorps après administration pourrait permettre d’évaluer la réponse au traitement.
Avec la généralisation des ICI, il devient de plus en plus nécessaire de distinguer les événements indésirables oculaires médicamenteux des CAR/MAR 3). L’établissement de protocoles de diagnostic précoce et d’intervention appropriée constitue un défi futur.
Les anticorps anti-récepteur de l’IL-6, tels que le tocilizumab et le sarilumab, sont utilisés pour l’AIR associée à un œdème maculaire cystoïde réfractaire, et leur application à la CAR est également à l’étude1).
Les inhibiteurs des canaux calciques se sont avérés efficaces dans un modèle de rat CAR, et des recherches futures sont attendues en tant qu’intervention sur les perturbations de l’homéostasie calcique induites par les anticorps anti-récovérine.
Dans l’APECED causée par des mutations du gène AIRE, des cas de rétinopathie auto-immune survenant dès la petite enfance ont été rapportés 2). Sakaguchi et al. (2021) ont rapporté que l’électrorétinogramme était non enregistrable à l’âge de 2 ans, ce qui suggère l’importance d’une intervention précoce, mais aucun traitement efficace n’a encore été établi 2).
